首个直接注入大脑的基因疗法上市；血友病AAV基因疗法临床试验效果显著；CAMP4融资1亿美元推进ASO疗法进入临床

2022年7月20日，PTC Therapeutics 公司宣布，其开发的 Upstaza（eladocagene exuparvovec）在欧盟获批上市。

这是一款腺相关病毒2型（AAV2）的基因疗法，通过将正确的 DDC 基因地送到大脑中，增加 AADC 酶的表达并恢复多巴胺的产生，用于治疗18岁以上的具有严重表型的芳香族 L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症患者。

据悉，这是全球一款获批上市的直接注入大脑的基因疗法，也是第一款获批上市的治疗 AADC 缺乏症的疗法。

芳香族 L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症，是由于 DCC 基因的纯合突变或复合杂合突变所引起的罕见且严重的常染色体隐性神经发育障碍疾病。该疾病的临床特征为婴儿期起病的肌张力低下、精神运动迟缓、动眼危象、自主神经功能紊乱等，患者通常会出现严重残疾、生活中非常痛苦，且会危及生命。

Upstaza 疗法的疗效和安全性已在临床试验和同情使用计划中得到证明。第一名患者于2010年给药治疗。在临床试验中，Upstaza 显示出转化性神经系统改善，患者从没有达到任何发育运动里程碑到早在治疗后三个月就表现出具有临床意义的运动能力，并且这种改善在治疗后持续长达十年时间。此外，所有接受治疗的患者的认知能力都有所提高，该疗法还减少了可能导致危及生命的并发症。

由于该疗法是直接注入大脑的核壳中，因此需要专业的神经外科医生通过一种微创的立体定向外科手术进行给药。

2022年7月21日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了来自伦敦大学学院、皇家自由医院和 Freeline Therapeutics 公司的一项 AAV 基因治疗血友病B型的1-2期临床试验论文^【1】。

血友病（Hemophilia），是一类由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，可分为血友病A型、血友病B型和血友病C型，病因分别为凝血因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ的缺乏，前两者为伴X染色体隐性遗传病，后者为常染色体不完全隐性遗传。血友病中A型血友病最为常见，约85%血友病患者为A型，B型次之，C型较为罕见。

占据绝大多数的A型和B型血友病是X染色体隐性遗传病，女性只有携带两个突变才会发病，而男性只有一个突变就会发病，因此绝大部分血友病患者为男性。

目前，血友病B型患者需要定期（通常是每周）给自己注射重组凝血因子Ⅸ蛋白（FⅨ），以防止过度出血。尽管治疗取得了进步，但每周注射不仅繁琐，而且会导致患者出现关节损伤等问题。

在这项1-2期临床试验中，研究团队在治疗后的长期随访中发现，FLT180a 疗法的一次性注射治疗的10名血友病B型患者中，有9名患者的肝脏中能够持续产生凝血因子Ⅸ蛋白（FⅨ），它们无需再进行注射重组蛋白的替代治疗。

具体来说，10名患者分别接受4种不同剂量中的一种，每千克体重3.84×10E11vg、6.40×10E11vg、8.32×10E11vg、1.28×10E12vg。接受输注后，所有患者的凝血因子Ⅸ蛋白（FⅨ）水平均呈剂量依赖性增加。在27.2个月的中位随访时间内（19.1-42.4个月），除了1名患者外，其余9名患者的凝血因子Ⅸ蛋白（FⅨ）得到了持续的恢复。

Freeline Therapeutics 公司首席医疗官 Pamela Foulds 博士表示，这项临床试验及长期数据继续表明，单剂量的 AAV 疗法 FLT180a 能够保持长期的凝血因子Ⅸ蛋白（FⅨ）表达，从而可以有效保护血友病B型患者免于出血。

2022年7月20日，CAMP4 Therapeutics 宣布完成1亿美元B轮融资，用于将靶向调节RNA（regRNA）的反义疗法（ASO）推向临床1期。

CAMP4 专注于调节性RNA（regRNA），regRNA 是 RNA 大家族中尚未被开发的一类，因为它们不编码蛋白质，因此被忽视。但 CAMP4 认为，这种情况正在发生变化，新的研究表明，regRNA 虽然本身不表达蛋白，但它们控制着附近编码基因的蛋白质表达。

CAMP4 致力于通过 RNA 驱动平台（RAP）找到所有这些基因，发现调控 蛋白编码基因表达的 regRNA 图谱，然后通过反义寡核苷酸（ASO）来调控 regRNA，从而实现对编码基因的表达调控。

目前，CAMP4 研究进度最快的是针对 Dravet 综合征的疗法，这是一种在婴儿期出现症状的发育性及癫痫性脑病，猝死率为10%，多数患者存在不同程度的认知发育落后，该疾病大多是因为 SCN1A 基因突变所致。

参考资料：

1.https：//www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2119913

2.https：//www.camp4tx.com/camp4-secures-100-million-series-b-financing-to-accelerate-expansion-of-its-novel-regulatory-rna-targeting-platform-and-advance-lead-programs-into-the-clinic/