真实世界研究的未来，RWE能否替代RCT？

导语：真实世界研究如何应用于医疗。

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近期，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网发布消息，药品审评中心与国家药品监督管理局药品注册司、海南省药品监督管理局及海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局在乐城先行区联合举办药品真实世界数据应用试点座谈会。来自国家药监局药品注册司、海南省药监局及乐城先行区管理局相关领导，学术专家代表以及诺华、赛诺菲、辉瑞、艾伯维等17家企业代表共同参加了本次会议。

国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网截图

本次座谈会确定，药审中心将全力支持海南临床真实世界数据应用试点工作，积极推动真实世界证据（RWE）用于药品研发与审评的探索工作，下一步，药审中心将同拟参与应用试点的企业就开展真实世界研究加强沟通交流，与海南省药品监督管理局、乐城先行区管理局深化合作，共同推进基于真实世界证据的科学监管实践，并对6个境外已上市药品拟在乐城先行区开展的真实世界研究方案进行了评估。

真实世界数据应用方面，海南博鳌乐城先行区走在国内前列，2020年3月26日，国家药监局批准了美国艾尔建公司青光眼引流管产品的注册。该产品在注册中使用了在博鳌乐城收集的临床真实世界证据进行人种差异评价，这是我国首个使用了境内真实世界数据并成功获批上市的医疗器械产品，标志着博鳌乐城临床真实世界数据应用试点取得初步成果。

真实世界研究(RWR/RWS)作为一种研究理念提出至今，已日益得到认可并逐渐运用到临床医疗决策领域，由此衍生的真实世界数据(RWD)、真实世界证据(RWE)，也日益成为医疗卫生决策者、临床医生、医药科研人员和医药企业的共同关注点。

真实世界证据（RWE）的概念源起于美国，2016年12月，美国国会公布《21世纪治愈法案》（Sec. 3022. RWE in 21st Century Cures Act），意将利用“真实世界证据”取代传统临床实验，要建立的计划框架与数据标准和方法，该法案得到奥巴马正式签署，投入63亿美元资助癌症研究和精确药物治疗，推动利用“真实世界证据”用于药械创新研发及扩大适应症。

《21世纪治愈法案》（Sec. 3022. RWE in 21st Century Cures Act）https://www.congress.gov/bill/114th-congress/house-bill/34/text

随即，美国FDA为此在《新英格兰医学》（NEJM）撰文详细阐述真实世界证据，在全球业界引起广泛关注。过去几年间以美国FDA为主导的陆陆续续推动关于真实世界研究证据的指导与计划框架，但是目前还没有一个实操性质的指南。

虽然我国起步比较晚，直到2020年中国NMPA才发布真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则，但是可以说在这方面我们已经走到了全球的前列，据悉美国立法机构最晚不晚于明年的上半年会发布关于药物的真实世界证据指南，而目前来讲日本等国家还没有把真实世界证据提上议事日程。

支持药物监管决策的真实世界研究路径（实线所示），来源：《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》

南方医科大学公共卫生学院生物统计学系教授、中华预防医学会生物统计分会主任委员陈平雁在近期精鼎医药（Parexel）举办的一场关于真实世界研究沙龙中表示，关于真实世界证据支持药物监管决策的适用范围主要包括，为新药注册上市提供有效性和安全性的证据、为已上市药物的说明书变更提供证据、为药物上市后要求或再评价提供证据。指导原则还特别提出了关于名老中医经验方、中药医院制剂的人用经验总结与临床研发。

不同生命周期时证据的需求差异

从真实世界数据到真实世界证据，高质量的数据，良好的设计，正确的分析是非常重要的三个环节。

近年来随机对照研究的局限性也愈加凸显，诸如在研究结果外部真实性不足，无法保证真实环境中疗效和依从性等， RCT的研究结论外推于临床实际应用时往往面临挑战，如严苛的入排标准使得试验人群不能充分代表目标人群，所采用的标准干预与临床实践不完全一致，有限的样本量和较短的随访时间导致对罕见不良事件探测不足等。

RCT用于获取证据的效率较低，以肿瘤为例，随着越来越多分子亚型的发现，新药对各种亚型患者的疗效、安全性均需要开展试验加以验证，仅靠RCT研究将愈发难以满足现实需求，设计RCT时会将与试验无关的变量排除，因此这类试验很少获得关于伴随疾病或伴随治疗的相关信息。

对于某些疾病领域，传统RCT难以实施，如某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，大型RCT的费用逐渐上升RCT通常样本量较小，若要做大样本多中心的RCT则费用随之水涨船高，传统RCT往往还需要高昂的时间成本。

审批过程中使用RWE的已上市品种（5年内）

综合随机对照的研究局限性与费用问题、传统RCT难以实施、外部真实性不足、获取信息效率不足等纬度看。真实世界研究具有强大的现实应用场景。如何利用真实世界研究及其证据评价治疗方法、药物或者方案的有效性和安全性，已成为全球相关监管机构、制药工业界和医学界共同关注，且具有挑战性的问题。

有学者认为III期临床研究无法反应真正的用药环境和人体差异，所以应该在II期过后，有一定的安全性评估保障后，直接投放市场，直接用RWE取代III期临床，加上现在大流行新冠防治的迫切性，这类呼声越来越高。

精鼎医药亚太区研发战略咨询技术副总裁张明平指出，中美药监局的真实世界指南都很清楚的阐明，真实世界研究与RCT都只是评估安全性、有效性的一个工具。执行多年的RCT在技术上更加成熟熟练，而在真实世界研究才刚刚起步，药监局在采纳真实世界研究数据时候还是有一些犹豫的。在未来几年之内可能可以用真实世界数据支持上市的指南可能只有小类肿瘤或者是罕见病或者是中药这种特殊的环境，一般还是不太接受把真实世界作为关键证据，这不是因为政策的原因，而是技术的因素影响了这个法规的决策。

张明平还指出，真实世界研究在中国要比在欧美有一个更大的应用前景，关键因素在于中国与国际相比在新药上市时间上有很大差距，核心原因是缺乏中国人的临床证据，因为真实世界研究在这种场景下可以很好地补充一些非常有效的临床证据来帮助它在中国的上市。

我们不能简单地说RWE就可以代替RCT作为一个主要的途径,陈平雁补充道。作为一个研究来讲，不管是RCT还是RWE，它能起什么样的作用，就是看它在整个研究证据链上起的作用有多大。如果说因为所谓的一些现实的问题，就说可以用RWE来替代RCT，这个还是不现实的。陈平雁强调，作为确证性的研究，RCT的地位是不可动摇的，并不会因为RWE出来以后就变了。另外大家比较关注的也就是说我们这个RWE什么情况下可以起到主要的支撑性的关键证据的作用，这个完全要根据不同的情况来看，因为这种情况相对来讲它的频率是不高的，但是要看具体的项目。不会因为有RWE就否定RCT，我们也不能因为RCT的金标准定位而否定RWE。

真实世界研究数据的完整性要比RCT研究面临更大的挑战，陈平雁认为我国目前RWD面临的挑战主要在于忽略数据的基础建设数据标准不统一、数据共享存在政策障碍、数据质量不高、数据治理技术有待普及多学科（监管、临床/医院、药研、统计、数据以及政府分管部门）协作机制不畅等方面。

在谈及政策障碍方面，陈平雁教授特别指出主要还是在数据共享方面存在数据孤岛，只有医学信息共享，才能使真实世界研究顺利开展。目前尚无此类政策解决数据孤岛，还有一个就是数据可及方面也存在比较大的障碍。

事实上美国同样也存在数据共享与可及性的问题，虽然有一些政策可以让有一些数据可以共享，但是真正落实到像新冠的这样情况，真的需要找一些好的数据来分析还是比较困难的。数据共享不仅是法律与利益的问题，还有其他各种方面的问题，最后可能需要由政府和企业一起来合作才能做得好。

未来需要在共同的数据平台、共享机制、适用全政策上理清楚。结合项目具体的场景，相互配合，两个方法结合起来。