Nature Medicine：除了降糖，胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)还能带来哪些意外惊喜？

引言

近年来，随着生活方式的改变和慢性病发病率的增加，糖尿病和肥胖症已成为全球公共健康的重大挑战。这些代谢性疾病不仅影响患者的生活质量，还显著增加了心血管疾病、神经退行性疾病等并发症的风险。为应对这一复杂问题，研究人员不断探索更为有效和安全的治疗方法。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonists，简称GLP-1RAs）作为一类新型降糖药物，因其卓越的减重效果和对心血管及肾脏的保护作用，近年来迅速引起广泛关注。

然而，GLP-1RAs的作用并不仅限于改善血糖控制。越来越多的研究发现，它们可能对一系列健康问题产生广泛影响，包括减少阿尔茨海默病等神经认知障碍的风险，以及降低某些精神疾病和物质依赖的发生率。同时，这些药物也存在一些需要注意的副作用，如胃肠道不适、低血压及肾脏相关问题。尽管如此，目前针对GLP-1RAs的系统性评估仍然有限，其在多种健康结局上的具体效果尚未被全面解析。

为填补这一空白，1月20日Nature Medicine的研究报道“Mapping the effectiveness and risks of GLP-1 receptor agonists”，依托美国退伍军人事务部的医疗数据库，构建了一个包含近200万糖尿病患者的大规模队列，全面分析了GLP-1RAs与其他常用降糖药物（如磺脲类、DPP4抑制剂和SGLT2抑制剂）在175种健康结局上的关联。这项研究不仅揭示了GLP-1RAs在糖尿病和肥胖症治疗领域的潜在优势与风险，还为未来的临床实践和基础研究提供了重要线索。

通过探索这些药物的广泛作用，我们不仅可以更好地理解GLP-1RAs的临床价值，还能进一步推动其在神经系统、心血管和代谢性疾病管理中的应用潜力。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂：多面手的崛起

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonists，简称GLP-1RAs）最初作为一种新型降糖药物进入公众视野。这类药物通过模拟胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的生理作用，促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，从而帮助2型糖尿病患者实现血糖平稳控制。这一作用机制让GLP-1RAs迅速获得了医学界的认可。自20世纪90年代首次开发以来，GLP-1RAs已经历了多代革新，如今包括利拉鲁肽（liraglutide）、司美格鲁肽（semaglutide）等在内的药物被广泛应用于全球各地。

除了显著的降糖效果，GLP-1RAs还因其强大的体重管理作用引起了广泛关注。在一系列随机对照试验中，GLP-1RAs不仅帮助患者减轻了5%-15%的体重，还对肥胖相关并发症（如高血压、高血脂）的控制表现出潜在的益处。这种“兼具降糖与减重双重功能”的特性，使GLP-1RAs逐渐成为糖尿病患者及肥胖人群的治疗新宠。

此外，GLP-1RAs的作用范围已远超传统意义上的降糖药物。研究表明，它们还可能通过改善神经炎症、减轻氧化应激等机制，参与神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）和心血管疾病的管理。这些超越传统用途的多面性，让GLP-1RAs被认为是21世纪以来代谢类药物发展的重要里程碑。

从糖尿病到肥胖症：GLP-1RA的核心作用

改善血糖控制的机制

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）之所以能够在糖尿病治疗中脱颖而出，关键在于其独特的作用机制。GLP-1是一种由小肠分泌的肽类激素，它在进餐后激活胰腺中的GLP-1受体，促进胰岛β细胞分泌胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而实现对血糖的精准调控。与传统降糖药不同，GLP-1RAs的这一机制使其能根据血糖水平灵活调节胰岛素分泌，从而有效避免低血糖的风险。

研究揭示，GLP-1RAs还通过延缓胃排空和降低食欲，间接影响血糖控制。这种多重作用为2型糖尿病患者提供了更为全面的代谢改善。研究显示，GLP-1RA使用者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著下降，显示其在长期血糖控制方面的卓越表现。此外，与磺脲类药物相比，GLP-1RAs降低了糖尿病相关心血管并发症的风险，这进一步凸显了其在糖尿病管理中的核心地位。

在体重管理中的革命性效果

肥胖症是2型糖尿病的重要危险因素之一，而体重控制则是代谢性疾病治疗的关键环节。GLP-1RAs在体重管理中的出色表现，使其不仅成为糖尿病患者的“福音”，也在普通肥胖人群中备受推崇。其减重效果的核心在于作用于大脑中的下丘脑区域，通过调节食欲相关信号，显著降低患者的食物摄入量，同时增强饱腹感。

研究数据显示，GLP-1RAs在肥胖治疗中的效果极具革命性。以司美格鲁肽（semaglutide）为例，一项针对非糖尿病肥胖患者的大规模试验表明，该药物使用者在68周内平均减轻了14.9%的体重，而对照组仅减轻了2.4%。这种显著的减重效果远超传统生活方式干预方案，且无需手术介入。更重要的是，GLP-1RAs不仅帮助患者减轻了体重，还改善了与肥胖相关的代谢指标，如血脂水平和血压，从而降低了心血管疾病的整体风险。

GLP-1RAs在体重管理上的成功，使其逐渐成为“全科药物”的代表。事实上，其减重效果甚至在非药物领域也激起了广泛讨论。例如，许多医学专家认为，GLP-1RAs可能为未来的肥胖治疗树立新的标准。该研究进一步强调了这一点，指出GLP-1RAs的减重效应不仅有助于改善患者的代谢健康，还能显著提高生活质量。

GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）与磺脲类药物（sulfonylureas）、DPP4抑制剂（DPP4 inhibitors）、SGLT2抑制剂（SGLT2 inhibitors）及一个由三类降糖药物组成的对照组在健康结局上的有效性和风险（Credit: Nature Medicine）

外圈：健康结局类别分布

最外层环以12个诊断类别展示了175种可能受到GLP-1RA影响的健康结局，这些类别涵盖了多个系统的疾病，包括心血管、神经系统、肾脏、胃肠道和代谢性疾病等。

第二层环：HR热图

第二层环通过颜色深浅的热图展示了GLP-1RA相对于其他药物在这些健康结局上的风险比（HR, Hazard Ratio）。红色代表显著HR > 1（风险增加），蓝色代表显著HR < 1（风险降低），灰色表示HR无统计学显著性。颜色深浅反映了HR的绝对值大小，即颜色越深，风险比越显著。

第三层环：HR < 1的直方图

第三层环展示了HR < 1的分布，柱子的高度与HR的倒数值成比例：蓝色表示统计显著性较强的HR < 1，意味着GLP-1RA在这些健康结局上具有显著保

GLP-1RA的“意外”惊喜

神经系统保护：阿尔茨海默病和癫痫风险降低

近年来，研究人员逐渐发现，GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）的作用远不止于血糖控制和体重管理。尤其在神经系统领域，它展现出了令人意想不到的潜力。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）是一种以认知功能逐步退化为特征的神经退行性疾病，其发病机制涉及脑部炎症、神经元功能障碍及氧化应激。GLP-1RAs能够通过多途径改善这些病理过程，从而为该疾病的预防和治疗提供新的希望。

根据该研究的数据，GLP-1RAs的使用与阿尔茨海默病风险显著降低相关，其风险降低幅度达到12%（HR 0.88，95% CI 0.78–0.99）。研究推测，这可能与GLP-1RAs增强神经保护作用、减少β淀粉样蛋白聚集以及改善脑血流供应密切相关。同样，GLP-1RAs在癫痫（epilepsy）管理中的作用也得到了初步验证。通过抑制神经元过度兴奋和减轻炎症，GLP-1RAs显现出一定的抗癫痫潜力，为该领域带来了新的研究方向。

心血管和肾脏的双重防护

心血管和肾脏并发症是糖尿病患者的两大主要致死原因，而GLP-1RAs在这两个领域的表现尤为亮眼。研究发现，GLP-1RAs不仅能通过改善血糖和体重减少心血管疾病的发病风险，还直接对血管功能和肾小管功能产生保护作用。

该研究数据表明，与其他降糖药物相比，GLP-1RAs显著降低了心血管疾病（如心肌梗死和中风）的风险，心脏骤停的发生率降低了22%（HR 0.78，95% CI 0.71–0.85）。这种心血管保护作用主要源于其对动脉硬化、血脂异常及炎症的改善。同时，GLP-1RAs还能减轻慢性肾脏病（CKD）的进展，其急性肾损伤（AKI）风险下降了12%（HR 0.88，95% CI 0.86–0.90）。这些数据清楚地表明，GLP-1RAs已经成为慢性病管理中一项重要的“安全网”。

精神健康的改善：物质依赖和抑郁的缓解

除了身体健康，GLP-1RAs还在精神健康领域展现了令人意外的效益。物质依赖（如烟草和酒精）以及抑郁症等精神疾病的发生机制中，奖励通路的异常活动和神经炎症占据重要地位。而GLP-1RAs通过调节中枢神经系统的奖励机制和减少炎症，为这些问题提供了新型解决方案。

研究显示，GLP-1RAs的使用与物质依赖风险的降低相关。例如，在吸烟人群中，这类药物能够显著减少吸烟欲望，并帮助更多人成功戒烟。此外，GLP-1RAs还显现出抗抑郁的潜力，通过调节脑内的多巴胺信号和减少焦虑样行为，有助于缓解抑郁症状。虽然具体机制尚需进一步研究，但这一发现无疑为改善全球精神健康问题提供了新思路。

隐藏的代价：GLP-1RA的潜在风险

常见副作用：胃肠道不适、低血压等

尽管GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）在糖尿病和肥胖症治疗中展现了显著的优势，但任何药物都不可避免地伴随着风险。GLP-1RAs的一些常见副作用主要集中在胃肠道系统，其发生机制与药物延缓胃排空及影响胃肠平滑肌的功能相关。

该研究显示，GLP-1RAs使用者中约20%-40%的人报告出现胃肠道不适症状，包括恶心、呕吐和腹泻。这些不良反应通常在药物使用初期最为明显，但随着时间推移，多数患者会逐渐适应。然而，对于部分患者而言，这些症状可能会显著影响生活质量，甚至导致治疗中断。此外，由于GLP-1RAs对胃排空的延迟作用，某些患者可能感到饱胀感过强，进一步加剧食欲抑制，需在临床管理中加以注意。

低血压也是GLP-1RAs的一项潜在副作用，尤其在快速体重减轻或合并使用其他降压药物时更为明显。这可能与药物对自主神经调节和血管功能的影响有关。该研究提示，在某些特殊人群（如老年患者或有心血管基础疾病的患者）中，低血压的风险需要特别关注。

特定疾病风险增加：药物性胰腺炎和肾脏问题

GLP-1RAs的广泛使用也引发了对其长期安全性的关注，尤其是在胰腺和肾脏功能方面。药物性胰腺炎是一个值得重视的问题。尽管大多数研究表明GLP-1RAs对胰腺的影响总体安全，但仍有少量证据提示其可能增加急性胰腺炎的风险。在该研究提供的数据中，GLP-1RA使用者的胰腺炎风险虽未显著升高，但某些病例报告显示，使用药物后出现胰腺炎症状的患者需及时停药并进行医学干预。

肾脏问题则是另一个重要关注点。尽管GLP-1RAs在慢性肾脏病（CKD）管理中显示出一定的保护作用，但在急性肾损伤（AKI）风险评估中，仍有一定的不确定性。该研究显示，与对照组相比，GLP-1RA组患者的AKI发生率略有增加（HR 1.05，95% CI 1.01–1.10）。这一发现表明，在使用GLP-1RAs时，需对有肾脏疾病或药物联合作用风险的患者进行密切监测。

风险与益处的平衡

尽管GLP-1RAs在临床上的应用价值毋庸置疑，但其潜在风险提醒我们，个体化治疗和临床监测是不可或缺的。对于胃肠道不适的患者，逐步加药和饮食调整可能缓解症状；对于易发低血压或有肾脏疾病风险的患者，医生需谨慎评估用药方案。此外，加强对胰腺和肾脏安全性的长期研究，将为优化GLP-1RAs的使用提供更科学的依据。

对临床实践和药物开发的指导意义

GLP-1RAs的多重作用不仅在患者管理中展现了广泛应用前景，也为未来的临床实践和药物开发提供了重要启示。在临床实践中，GLP-1RAs的多功能性要求医生根据患者的具体情况，个性化选择治疗方案。例如，对于兼具糖尿病和心血管疾病风险的患者，GLP-1RAs不仅能够改善血糖，还能降低心血管事件风险，为综合治疗提供了优选方案。

对于药物开发领域，GLP-1RAs为多功能靶点药物的设计树立了典范。这类药物的成功表明，通过作用于一类受体即可实现对多个系统的调控，从而大幅提升治疗效果的可能性。例如，未来药物研发或可基于GLP-1RA的作用机制，开发更高效、更耐受的新型激动剂，以进一步拓展其在代谢疾病、神经系统疾病以及精神健康管理中的应用潜力。

该研究还强调了大数据在药物研究和开发中的重要性。通过整合大规模人群数据并应用精确分析方法，研究团队能够全面评估GLP-1RAs的多种作用。这一模式表明，大数据不仅为药物的有效性和安全性提供了强有力的支持，还能发现药物在其他领域的潜在应用。

GLP-1RAs的成功正推动医学从单一疾病治疗向多系统综合管理转变。这种多维度的药物开发和使用模式，为慢性病管理注入了新的希望。从心血管保护到神经系统疾病干预，再到精神健康改善，GLP-1RAs正在逐步改变未来医疗的格局。

参考文献

Xie Y, Choi T, Al-Aly Z. Mapping the effectiveness and risks of GLP-1 receptor agonists. Nat Med. 2025 Jan 20. doi: 10.1038/s41591-024-03412-w. Epub ahead of print. PMID: 39833406.