Eur Heart J：JAK2克隆性造血中的IL-17RA动脉保护作用

克隆性造血(CHIP)是一种随年龄积累的造血干细胞体细胞突变现象，与多种心血管疾病风险增加密切相关。特别是JAK2突变驱动的CHIP (JAK2-CHIP)，在动脉粥样硬化和血栓形成中扮演重要角色。

2025年9月23日，美国范德堡大学医学中心和哥伦比亚大学Alexander G. Bick团队，在European Heart Journal在线发表题为“Interleukin-17 receptor-A signalling: atheroprotective role in JAK2 clonal haematopoiesis” 的研究论文。该研究整合了多队列人群遗传学与小鼠模型实验，揭示IL-17RA信号通路在JAK2-CHIP背景下具有潜在的动脉粥样硬化保护作用，为理解CHIP的异质性心血管风险提供了新机制，也为IL-17通路靶向治疗的心血管安全性评估提供了新的思路。

「人群层面双队列证据」

在英国生物银行(UK Biobank)的49万名参与者中，共有15,939 (3.27%)检出CHIP，192人携带JAK2-CHIP；在BioVU的25万名受测者中，鉴定到179名40–70岁的JAK2-CHIP个体用于验证。研究利用76个生殖细胞突变构建的遗传预测IL-17RA (gIL-17RA)评分，评估其对JAK2-CHIP与心血管疾病(CVD)关系的调节。结果显示：

● gIL-17RA总体与CVD不相关，但在JAK2-CHIP人群中，gIL-17RA显著降低CVD患病率(UK Biobank: OR=0.22, 95%CI 0.08–0.56; P=1.6×10⁻³；BioVU队列验证: OR=0.35, 95%CI 0.15–0.80; P=0.01)。

● 仅在gIL-17RA最低三分位个体中，观察到JAK2-CHIP和CVD发病风险显著升高(HR=4.14)，提示gIL-17RA与JAK2-CHIP对CVD的作用存在拮抗交互作用(交互 HR=0.24; P=0.01)。

● 该保护效应在中/高VAF的JAK2-CHIP个体中更为显著，而低VAF未见显著。

JAK2-CHIP和IL17RA在人群对心血管疾病的交互作用

「机制层面动物模型支持」

研究在动脉粥样硬化易感的LDLR^-/-小鼠中，移植JAK2-V617F骨髓并对比是否缺失NINJ1 (膜破裂介导因子)。结果发现：

● NINJ1缺失并不改变整体病变面积，却显著扩大坏死核心；

● 动脉内膜—中膜的TREM2巨噬细胞与Th17细胞比例下降，而中性粒细胞聚集增加；

● 单细胞RNA测序提示，单核/巨噬细胞IL-17RA表达降低、Th17-髓系细胞双向通讯受损，TREM2巨噬细胞的氧化代谢通路受抑(GSEA NES=−1.61, 校正 P=0.0018)。

这些证据共同支持：JAK2-CHIP可通过炎症小体—膜破裂(NINJ1)上调IL-17A→IL-17RA信号，从而诱导TREM2型巨噬细胞反应，起到抑炎与稳定斑块的潜在“刹车”作用。  

NINJ1缺失削弱JAK2动脉粥样硬化模型的IL-17RA信号与抗炎反应

「临床与转化意义」

● 解释“谁更危险、谁更安全”：JAK2-CHIP并非“一刀切”地增加所有携带者的CVD风险。低gIL-17RA胚系背景的人群似乎风险更集中，提示未来风险分层与个体化管理可纳入gIL-17RA等遗传修饰因子。

● 药物安全新命题：IL-17通路拮抗剂(如司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗达鲁单抗等)广泛用于免疫疾病。研究提示在JAK2-CHIP且先天IL-17RA信号较低者，进一步抑制该通路可能削弱潜在保护，需在真实世界与前瞻性研究中审慎评估心血管结局。

JAK2-CHIP通过激活IL-17RA–TREM2信号通路发挥动脉粥样硬化保护作用

原文链接：

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf737