肺动脉高压患者细胞外囊中的MircoRNA改变了内皮的血管生成反应

2022-10-17 刘少飞 MedSci原创

该研究旨在评估与健康对照组(HC)相比,来自PAH患者血浆的纯化EVs中所包含的miR谱。

肺动脉高压(PAH)是一种罕见,进行性的心肺疾病,其特点是血管内皮细胞和平滑肌细胞过度增生、炎症和纤维化,导致右心衰竭和过早死亡。PAH的复杂分子机制尚未完全了解,包括常见的和罕见的遗传变异以及microRNAs失调的影响。在分子水平上,肺动脉中的各种细胞类型参与了PAH的重塑事件,影响肺血管壁的病理表现。缺氧状态、炎症、血管损伤和氧化应激都有助于重塑过程。尽管现代肺动脉高压专项治疗取得了进展,但PAH患者的死亡率仍然很高,在22.2%和54.5%之间。近来,人们对PAH的发展最追求的机制之一是细胞外囊泡(EVs)的作用。PAH患者循环中的EVs增加,EVs的数量与肺血管阻力、功能损害和死亡率相关。EVs是细胞间交流的重要媒介,携带生物分子,如蛋白质、DNA、信使RNA和miRs。EVs可以作为心血管疾病的积极或消极调节剂,这取决于其来源的细胞的类型和状态。

MiRs是在组织、血浆和EVs中发现的小的、非编码的RNA分子。在细胞外小体中,miRs根据其序列中存在的特定图案被不同地分到外泌体中。它们在PAH中失调,在动物模型中对疾病过程有贡献。在PAH患者中发现的miRs是否是PAH的正向或负向调节剂,目前是一个研究课题。然而,随着越来越多的miRs被发现调控生物过程,确定它们在疾病进展中的分子功能是具有挑战性的。在这项研究中,我们确定了与PAH患者血浆来源的EVs相关的miRs,并解读了它们对参与PAH致病性的细胞的功能影响。我们评估了与健康人相比,PAH血浆中EVs的miRs表达,并探讨了在PAH中高度改变的选定miRs对人类肺动脉内皮细胞的功能影响。

研究目的:该研究旨在评估与健康对照组(HC)相比,来自PAH患者血浆的纯化EVs中所包含的miR谱。

研究方法及结果:

使用流式细胞仪、Western blot和电子显微镜对从无血小板血浆中纯化的循环EVs进行了分析。使用GeneChip miRNA 4.0阵列和生物信息学工具对从EVs中分离的总RNA进行了微阵列分析。在人肺动脉内皮细胞(hPAECs)中进行miRs的过量表达和抑制,这些细胞之前被PAH-或HC衍生的EVs培养过。

在hPAECs中测试了细胞增殖(MTT试验)和血管生成(管形成试验)以确定miR功能。在比较PAH和HC组时,MiR分析显示了370个热,其中22个被发现在PAH EVs中被下调,6个被上调。在改变的miRs中,miR-486-5p被过度表达,而miR-26a-5p在PAH EVs中与HC EVs相比则被下调。抑制mir-486-5p或过量表达miR-26a-5p在hPAECs中暴露于PAH EVs后,与HC EVs相比,PAH EVs造成的促血管生成和增殖效应被废除了。来自PAH EVs的miRs的血管生成和增殖作用被观察到是通过核因子(NF)-κB激活介导的。PAH EVs携带并呈现出一种改变的miR谱,可以被用来限制血管生成并减少肺内皮的激活。进一步研究PAH患者循环异质性EVs的miRs,以了解它们作为PAH治疗目标的潜力。

参考文献:

Khandagale A, Corcoran P, Nikpour M, Isaksson A, Wikström G, Siegbahn A, Christersson C. MircoRNA in Extracellular Vesicles from Patients with Pulmonary Arterial Hypertension Alters Endothelial Angiogenic Response. Int J Mol Sci. 2022 Oct 8;23(19):11964. doi: 10.3390/ijms231911964. PMID: 36233263.

 

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