AD患者的脑细胞过度消耗对神经传递至关重要的资源

2021-07-29 Sunny MedSci原创

大脑代谢的早期变化可能可以解释神经变性。

News medical

阿尔茨海默病 (AD) 是最常见的痴呆类型,会导致神经元死亡并导致大脑萎缩。AD患者最终会经历记忆、思维、行为和日常活动能力的逐渐恶化。然而,科学家们并不完全了解导致这种疾病的原因。

香港中文大学生命科学学院的一个团队最近进行的一项研究表明,大脑代谢的早期变化可能可以解释神经变性。该研究小组率先发现一种特殊的基因变异会导致大脑星形胶质细胞耗尽神经传递所必需的氨基酸。氨基酸的长期不足可能导致神经传递受损,从而导致认知和记忆障碍。研究结果还表明,缺失氨基酸的直接大脑补充可有效缓解神经退行性结果以及功能退化。

这些发现为开发新的、有针对性的以营养为中心、改善疾病的治疗策略奠定了基础。该研究论文已发表在Advanced Science 上。

 

Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 6 Cell Surface Availability Regulates Fuel Metabolism in Astrocytes.DOI:10.1002/advs.202004993

根据世界卫生组织公布的2020年统计数据,全球约有5000万人患有痴呆症,每年新增病例近1000万。AD 是最常见的痴呆症形式,占病例的 60-70%。尽管AD治疗的主要方法是针对 β-淀粉样蛋白,但抗淀粉样蛋白疗法临床试验的反复失败显示确定可能是 AD 发病机制基础的新分子靶标的迫切需要。最近,越来越多的证据表明 AD 是一种普遍的代谢紊乱,其中细胞燃料代谢的改变发生在疾病的早期前驱阶段,早在症状出现之前。

之前的一项研究表明 LRP6 基因中的同义单核苷酸多态性 (SNP) 与 AD 之间存在关联。在这项研究中,研究小组发现该 SNP 确实与前脑区域 LRP6 基因表达减少有关,并且该基因主要在星形胶质细胞中表达 - 大脑中的代谢主力。通过基因缺失小鼠成年前脑内这些细胞中的 LRP6,它们的认知和记忆功能都显着受损。这种表型与大脑微环境中发生的广泛代谢重编程有关。

这种代谢依赖性的转变不仅导致脑糖酵解能力受损,而且还耗尽了对神经递质循环和合成必不可少的氨基酸。当这种情况长期出现时,就会阻碍突触保真度,这是正常认知和记忆功能的分子基础。”

代谢变化影响在 LRP6 位点具有基因多态性的人,也与载脂蛋白 E (APOE) E4 等位基因遗传变异的人有关,这是 AD 最常见的遗传风险因素 [约 6.3% 至 9.3% 的频率在亚洲(包括中国)人口]。研究小组发现,APOE-E4 等位基因的蛋白质产物将 LRP6 蛋白困在细胞内,使其远离细胞表面,从而阻碍了 LRP6 蛋白的正常功能。

星形胶质细胞中 LRP6 的缺失导致星形胶质细胞增生,导致小鼠突触发生受损、神经变性、认知和记忆功能受损

随着该领域的最新进展表明大脑代谢功能障碍是阿尔茨海默病的核心,针对大脑的新代谢需求可能成为管理疾病进展的潜在策略。研究小组报告说,直接大脑补充缺失的谷氨酰胺和支链氨基酸可有效缓解神经退行性结果以及功能退化。

特定的营养补充剂在临床上并不是一个新概念。谷氨酰胺在临床上是给危重病人补充的。另一方面,所有BCAAs默认都是必需氨基酸,口服补充剂的耐受性很好在几种神经系统疾病的治疗中,包括双相情感障碍、迟发性运动障碍、肌萎缩侧索硬化症和脊髓小脑变性。这些临床应用表明,谷氨酰胺和支链氨基酸都可以被人类大量消耗而没有副作用,并且在许多情况下,好处。总的来说,我们的研究结果支持,除了传统的基于药物的疗法外,基于辅助营养的方法在管理神经退行性疾病方面具有巨大潜力。

这些对神经递质生物合成和再循环必不可少的原材料耗尽会导致突触、认知和记忆功能受损;为 LOAD 中经常发现的早期变化做好准备。作者还强调,鼻内补充谷氨酰胺和支链氨基酸可有效保护神经元完整性和大脑功能,提出了一种基于营养的方法,用于在 LRP6 细胞表面水平和功能欠佳时延缓认知和记忆衰退。

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