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【盘点】2019年度J Clin Oncol杂志汇总(八)

2019-6-18 作者:shaosai   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: 肿瘤  肺癌  膀胱癌  

JCO:恶性胸膜间皮瘤患者预防性照射:开放标签,多中心,III期随机临床试验

诊断或治疗后,恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者对胸壁进行预防性放射治疗已成为整个欧洲的一种普遍做法,但是这种治疗的疗效尚不确定。在最近的一项研究中,研究人员尝试确定预防性放疗在降低MPM手术后胸壁转移(CWM)发生率方面的效果。

在进行胸壁手术后,MPM患者被随机分配到接受预防性放疗(在手术后42天内)或不进行放疗的组。胸廓切开术,穿刺活检和留置胸膜导管患者被排除在外。预防性放疗以21Gy的剂量连续三个工作日以三个部分递送,使用适于最大化从皮肤表面到胸膜的管道覆盖的单个电子场。

该试验的主要结果是随机分配后6个月内CWM的发生率,在意向治疗人群中进行评估。分层因素包括上皮样组织学和给予化疗的意图。

结果显示,2012年7月30日至2015年12月12日期间,研究人员从54个中心招募了375名患者,其被随机分配接受预防性放疗(n = 186)或无预防性放疗(n = 189)。参与者在基线时匹配良好。

预防性放疗组与无放疗组之间6个月CWM发生率无显着差异(分别为[%]:6 [3.2] v 10 [5.3];优势比为0.60; 95%CI,0.17到1.86; P = .44)。皮肤毒性是预防性放疗组中最常见的放疗相关不良事件,96名患者(51.6%)出现1级放射性皮炎; 19名(10.2%)患者和1名(0.5%)患者分别遭受2级和3级放射性皮炎。

因此,对于MPM患者,常规使用预防性照射对胸壁手术部位没有作用。


JCO:低剂量他莫昔芬预防乳腺上皮内瘤变复发:随机安慰剂对照试验

他莫昔芬以20 mg/d的剂量给药5年,对乳腺癌的治疗和预防有效,但毒性限制了其广泛使用。生物标志物试验显示,在减少乳腺癌增殖中,5mg / d的效果不低于20mg / d。

因此,研究人员提出假设,较短时间给予较低剂量可有效预防乳腺上皮内瘤变复发,但毒性低于标准剂量。

研究人员对患有激素敏感或未知乳腺上皮内瘤变的女性(包括非典型导管增生和原位小叶或导管癌)进行了一项多中心随机试验,其中包括他莫昔芬,5 mg / d,或安慰剂治疗3年。主要终点是浸润性乳腺癌或原位导管癌的发病率。

该研究包括了500名75岁或以下的女性。中位随访5.1年(四分位数间距3.9-6.3年)后,他莫昔芬治疗组有14例肿瘤事件,而安慰剂组有28例(11.6 v 23.9 / 1000人年;危险比,0.48;;95%CI,0.26至0.92;P = .02)。

他莫昔芬使对侧乳房事件减少75%(3个vs 12个事件;风险比,0.25; 95%CI,0.07至0.88;P = .02)。

除了使用他莫昔芬的每日潮热频率略有增加外,患者报告的结果在两组之间没有差异(P = .02)。他莫昔芬有12例严重不良事件,安慰剂组有16例,其中他莫昔芬组的1例为深静脉血栓形成,1例为子宫内膜癌,安慰剂组为1例肺栓塞。

因此,使用5mg / d的他莫昔芬3年可以在有限的毒性范围内,使乳腺上皮内瘤变复发减半,这为这些疾病提供了新的治疗选择。


J clin oncol:ASCO临床实践指南:Ⅲ期结肠癌含奥沙利铂辅助化疗,3个月 or 6个月?

国际辅助化疗持续时间评估协作(IDEA)研究结果公布后,Ⅲ期结肠癌辅助化疗的格局风云突变,含奥沙利铂化疗的最佳时间到底是3个月还是6个月?美国临床肿瘤学会(ASCO)召集了专家小组,对完全切除的Ⅲ期结肠癌患者进行氟嘧啶和奥沙利铂辅助化疗的相关研究进行了系统回顾,并结合IDEA研究这一新证据,对复发风险高或低的Ⅲ期结肠癌患者化疗持续时间予以推荐。

背景

Ⅲ期结肠癌患者的主要治疗选择是有疗效的切除术;然而,仅通过手术,复发率可高达50%~80%。对于复发风险高的患者,推荐辅助化疗以提高总体生存率。早期研究证实了单药化疗与单纯手术相比的益处。随后,MOSAIC等Ⅲ期随机研究结果显示,与氟尿嘧啶+亚叶酸钙比较,氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂(FOLFOX4)可显着提高无病生存期(DFS)和总生存时间,基于此,以奥沙利铂为基础的联合化疗成为标准。含奥沙利铂化疗的标准治疗时间为6个月,这与既往研究所用的时间一致。奥沙利铂化疗的一个潜在副作用是外周感觉神经毒性,可能是严重的和/或永久性的,随着奥沙利铂剂量和疗程的增加,这种风险变得更大。以往一些单药治疗的分析表明,较短的治疗时间与较长的治疗时间具有相同的生存优势,同时降低了外周神经毒性的发生率。最近公布的IDEA研究数据,比较了以氟嘧啶和奥沙利铂为基础的化疗不同持续时间的DFS和不良事件发生率。该指南结合这一新的证据,为复发风险高或低的Ⅲ期结肠癌患者提供了化疗持续时间的建议。

推荐

对于接受含奥沙利铂化疗的Ⅲ期结肠癌切除患者:

推荐1:对于高危(T4和/或N2)Ⅲ期结肠癌切除患者,推荐含奥沙利铂辅助化疗6个月。(类型,循证;利大于弊;证据质量,中等;推荐强度,中等)。

推荐2:对于Ⅲ期结肠癌切除的低风险患者(T1、T2或T3和N1),在与患者讨论治疗方案相关的潜在获益和危害风险(表1)后,推荐含奥沙利铂辅助化疗,为期3个月或6个月。(类型,循证;利大于弊;证据质量,中等;推荐强度,中等)。

推荐3:考虑到患者的肿瘤特征、手术切除的完整性、检查的淋巴结数目、合并症、功能状态、体力状态、价值观、选择权、诊断年龄、预期寿命、长期治疗的潜在风险年数,包括讨论与治疗持续时间相关的潜在获益和危害风险,在Ⅲ期结肠癌切除患者的含奥沙利铂化疗时间应采用共同决策方法。(类型,基于共识;益处大于危害;推荐强度,强烈)。

证据基础

IDEA关键证据总结(n=12834):

使用预先设定的阈值,3个月与6个月的含奥沙利铂的化疗相比,不能证明无病生存率(DFS)的非劣效性,因此,尽管有可能减少不良事件,但该指南不推荐所有患者接受3个月的含奥沙利铂化疗。

双药化疗3个月与6个月相比,治疗后1个月的所有3~4级不良事件和3~4级外周神经毒性的相对风险显着降低。

基于复发风险探索性亚组分析:

在IDEA(T4和/或N2)定义的高风险组中,双药化疗6个月与3个月相比,DFS明显改善。

在低风险组(T1~T3,N1)中,DFS在3个月与6个月的双药化疗时间无明显差异。

基于奥沙利铂类化疗类型预先指定的亚组分析:

卡培他滨联合奥沙利铂(CAPOX)治疗3个月的DFS非劣效于6个月的。

使用氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂治疗(FOLFOX)的患者,3个月的DFS劣效于6个月的。


JCO:癌症幸存女童的乳腺癌患病情况

为了验证假设儿童癌症幸存者随后的蒽环类相关的乳腺癌风险由TP53突变相关的基因 - 环境相互作用介导,研究人员在St Jude Lifetime队列中测试了治疗/遗传风险,以及筛查乳腺癌的影响。

在该研究中,女性参与者接受了基于风险的评估,事先的健康事件验证,胸部放射剂量测定和全基因组测序。研究人员审查了乳房活检报告。研究亚组(n = 139)进行乳房磁共振成像和乳房X线照相术。

多变量回归用于计算风险比(HRs)和95%CI。

结果显示,在1,467名女性中,56名患者发生了68例乳腺癌,中位年龄为38.6岁(范围为24.5至53.0)岁。 35岁时的累积发生率为1%(无胸部放射)和8%(胸部放射≥10Gy)。在调整后的模型中,乳腺癌与20 Gy或更多的胸部放射(HR,7.6; 95%CI,2.9至20.4),以及蒽环类暴露(1至249 mg / m2:HR,2.6; 95% CI, 1.1 到6.2;≥250mg/ m 2:HR,13.4, 95%CI,5.5至32.5),具有乳腺癌易感基因突变(HR,23.0; 95%CI,7.3至72.2)相关。

在不包括癌症易感基因突变,胸部辐射10 Gy或更高,或两者兼有的幸存者的统计中,蒽环类抗生素250 mg / m2或更高仍然与乳腺癌风险增加显着相关。

乳房X线照相术的敏感性/特异性为53.8%/ 96.3%,磁共振成像为69.2%/ 91.4%,双重成像为85.8%/ 99.7%。与体格检查结果相比,通过成像和/或预防性乳房切除术检测到的乳腺癌,更可能是原位癌,更小,没有淋巴结参与,并且更可能在没有化疗的情况下进行治疗。

因此,较高剂量的蒽环霉素与乳腺癌风险增加有关,而与已知癌症易感基因的突变无关。通过监测成像确定的乳腺癌可能不需要通过化疗治疗,而不是通过身体检查发现的乳腺癌。


JCO:局部巩固疗法与维持治疗或观察对低变应性非小细胞肺癌患者的效果

之前发表的研究结果报道,局部巩固治疗(LCT)与放射治疗或手术配合可以改善无转移生存(PFS),并延迟一线治疗后没有进展的低转移性非小细胞肺癌NSCLC)患者新疾病的发生。

最近,研究人员进一步检测了长期总体生存(OS)结果以及额外的次要终点。

这项多中心,随机,II期试验纳入了IV期NSCLC患者,其具有3种或更少的转移,并且在一线全身治疗后3个月或更长时间没有进展。

患者被随机分配(1:1)到维持治疗或观察(MT / O)组,或所有活性疾病部位的LCT组。主要终点是PFS,次要终点是OS,毒性和新病变的出现。

所有分析均为双侧,P值小于0.1被认为是显着的。

数据安全和监测委员会建议在49名患者被随机分配后进行早期试验关闭,因为LCT组有显着的PFS益处。更新后的中位随访时间为38.8个月(范围,28.3至61.4个月),PFS益处持久(中位数,14.2个月[95%CI,7.4至23.1个月],LCT v 4.4个月[95%CI, 2.2至8.3个月] MT / O; P = .022)。

研究人员还发现了LCT组的OS益处(中位数为41.2个月[95%CI,18.9个月到未达到],LCT;17.0个月[95%CI,10.1~39.8个月],MT / O; P = .017 )。没有观察到额外的3级或更高的毒性。 LCT组进展后存活时间较长(LCT组为37.6个月,MT / O组为9.4个月; P = .034)。在MT / O组中经历进展的20名患者中,9名在进展后接受所有病变的LCT,并且中位OS为17个月(95%CI,未达到7.8个月)。

因此,对于在一线全身治疗后没有进展的低转移性NSCLC患者,LCT相对于MT / O延长了PFS和OS。


JCO:利用无血浆细胞DNA进行膀胱癌的早期检测

用于早期检测复发和监测治疗功效的新型敏感方法可能对膀胱癌患者的风险分层,治疗和最终结果产生巨大影响。

最近,研究人员讨论了膀胱切除术前和化疗期间,无细胞DNA超深度测序对预后和预测的影响。

该研究纳入了68例局部晚期膀胱癌患者。通过全外显子组测序鉴定的患者特异性体细胞突变用于通过超深度测序(中位数,105,000x)血浆DNA来评估循环肿瘤DNA(ctDNA)。研究人员在诊断,化疗期间,膀胱切除术前和监测期间采集血浆样品(n = 656),并对肿瘤亚型和免疫特征进行表达谱分析。

在化疗前的诊断中,ctDNA的存在是高度预后的(风险比,29.1; P = .001)。膀胱切除术后,ctDNA分析正确识别疾病监测期间所有转移复发患者(100%敏感性,98%特异性)。观察到96天的射线照相成像的中值前置时间。

此外,对于高危患者(治疗前或治疗期间ctDNA阳性),化疗期间ctDNA的动态变化与疾病复发有关(P = .023),而病理性下降则不然。以肿瘤为中心的生物标志物分析显示,突变过程(特征5)与病理性下降相关(P = .024);然而,没有观察到肿瘤亚型,DNA损伤应答突变和其他生物标志物的显着相关性。

该结果表明,与其他可用方法相比,ctDNA分析与治疗效果更好地相关。

因此,利用ctDNA评估早期风险分层,治疗监测和膀胱癌早期复发检测是可行的,并为评估早期治疗干预的临床研究提供了基础。


JCO:小儿脑肿瘤患者耳毒性的认知意义

已有的研究显示,感觉神经性听力损失(SNHL)与胚胎脑肿瘤儿童的智力和学业下降有关。

最近的一项研究通过检查可能导致治疗相关耳毒性儿童阅读困难的核心神经认知过程,扩展了现有研究。

260名3至21岁的儿童和年轻人(平均9.15岁)的前瞻性收集的,连续的神经心理学和听力学数据被包括在该多地点研究和治疗方案中,其中包括手术,风险适应性颅脑照射(平均风险,n =使用线性混合模型分析186;高风险,n = 74)和化疗。

参与者在基线和诊断后长达5年进行评估,并根据SNHL的程度进行分组。包括196名完整听力或轻度至中度SNHL(Chang 0,1a,1b或2a),和64名严重SNHL(Chang级2b或更高)的儿童。

研究人员分析了针对阅读结果(例如,电话,流利,理解)和贡献认知过程(例如,工作记忆,处理速度)的八个神经认知变量的表现。

结果显示,与正常或轻度至中度SNHL(P≤0.05)的儿童相比,严重SNHL的参与者在所有变量上的表现明显更差,除了评估声音和工作记忆意识的任务。控制在诊断和适应风险的颅脑照射剂量的年龄后,严重SNHL儿童的以下四个变量的表现仍然显着降低:音素技能,语音解码,阅读理解和信息处理速度(P≤0.05)。

因此,患有严重SNHL的儿童随着时间推移表现出更大的阅读困难。具体来说,他们似乎最挣扎于语音技能和处理速度,这会影响阅读理解等高级技能。


J Clin Oncol:局部晚期肺癌新希望——JCO发表CTONG 1103靶向-手术-靶向多中心研究成果

由于IIIA期肺癌异质性广泛并且预后相对较差,其治疗具有一定的复杂性和挑战性。IIIAN2为IIIA期肺癌的一种,包括IIIA1、IIIA2、IIIA3和IIIA4,其治疗方式差异显着。而IIIA3为潜在可切除的患者,治疗方式以新辅助治疗+手术为主。新辅助治疗的目的主要是消除微转移灶,降期,提高R0切除率以及判断患者对药物的敏感性等。EGFR-TKI治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)疗效卓越,但EGFR-TKI在可手术NSCLC新辅助治疗的地位尚不明确。由广东省人民医院吴一龙和钟文昭教授牵头进行的全国多中心随机对照II期临床研究EMERGING(CTONG1103),旨在对比厄洛替尼和传统含铂双药作为IIIAN2期NSCLC新辅助治疗的疗效及安全性。研究结果首次在2018年ESMO大会发布。

吴一龙肿瘤学教授、博士生导师,IASLC杰出科学奖获得者,广东省人民医院(GGH)终身主任,广东省肺癌研究所(GLCI)名誉所长,广东省肺癌转化医学重点实验室主任,吴阶平基金会肿瘤医学部会长,中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长,中国医师协会精准医学专委会副主任委员,广东省临床试验协会(GACT)会长,中国胸部肿瘤协作组(CTONG)主席,国际肺癌研究会(IASLC)理事会(BOD)核心成员,欧洲肿瘤学会(ESMO)中国区总代表 。

钟文昭教授,广东省肺癌研究所副所长,主任医师,博士生导师,中国临床肿瘤学会青委副主委,肺癌组长,中华医学会-肿瘤早诊早治副组长,J Thorac Oncol(IF 10.3)杂志associate editor。

背景

IIIA N2期肺癌是异质性很强、高度复杂的肿瘤,目前可选的治疗模式有以下几种:首先,要考虑是否能手术。如果可手术,则考虑术前或术后的辅助化疗、辅助靶向治疗以及辅助免疫治疗。其次,关于“术后是否要进行放疗”的也是存在争论的。因此,这是一类非常复杂的疾病,如何选择治疗方案是目前面临的挑战。

EGFR-TKI对比化疗用于EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗,可以显着延长无进展生存(PFS)。前期一些探索性研究发现,EGFR-TKI用于EGFR突变患者新辅助/辅助治疗可能可以带来获益,如ADJUVANT研究显示,吉非替尼对比长春瑞滨顺铂用于完全性切除术后II~IIIA(N1~2)患者的辅助治疗,显着延长患者的无病生存(DFS)。EVEN研究也发现厄洛替尼对比化疗用于IIIA期患者辅助治疗,可以提高3年DFS率(54% vs 20%)。一些个案报道和小规模的非随机对照研究提示,EGFR-TKI用于可切除NSCLC新辅助治疗,可以取得一定的疗效。目前,已经有一些单臂研究证实了厄洛替尼用于IIIAN2患者新辅助治疗的疗效。

方法

EMERGING(CTONG1103)是一项全国多中心随机对照研究,对比厄洛替尼和传统含铂双药作为IIIA/N2期NSCLC新辅助治疗的疗效及安全性。研究自2011年12月起至2017年12月入组结束,历时6年时间(因研究环节多,故进展缓慢:潜在可切除N2(即IIIA3,是由胸外科医生、放射科医生以及肿瘤学家共同评估的,淋巴结短径小于3cm、无融合或固定淋巴结、无淋巴结包膜侵犯)——PET排除远处转移——MRI排除脑转移——N2尽可能获取病理诊断——送检艾德中心实验室标本ARMS检测阳性——患者知情并签字随机,来自17个中心共计386名患者进行了筛选,最终入组人数72人(样本量考量基于把CHEST研究中术前新辅助GC方案化疗有效率从36%提高至70%),随机分配至新辅助/辅助厄洛替尼(42天新辅助+1年辅助),和新辅助/辅助传统化疗组(2周期新辅助+2周期辅助),诱导治疗后外科医生评估技术上可切除患者接受手术。分层因素包括淋巴结状态、组织学类型、吸烟史和性别。主要终点是客观缓解率(ORR)。次要终点包括病理淋巴结降期率、病理完全缓解(pCR)、PFS、3年和5年总生存(OS)率、安全性和耐受性。

结果

72例入组患者中,厄洛替尼组和GC化疗组分别为37例和35例。入组患者主要为女性(74%)、非吸烟人群(83%)和腺癌(90%)。EGFR exon19del和L858R突变的患者分别占53%和47%。大多数患者为T2(厄洛替尼组占43.2%;GC化疗组占57.1%)。厄洛替尼组新辅助治疗的中位时间分别为42天;GC化疗组中32例(91.4%)的患者完成了2个周期新辅助化疗。

疗效分析

研究未达到主要终点,厄洛替尼对比GC化疗,并没有显着提高ORR,两组新辅助治疗的的ORR分别为54.15 vs 34.3%(P=0.092),新辅助治疗后的疗效瀑布。

在新辅助治疗后,厄洛替尼组和GC化疗组分别有31例和24例患者接受手术。R0切除和淋巴结降期的患者比例,两组分别为73%和10.8% vs 63%和2.9%。厄洛替尼组有2例患者接受全肺切除。55例患者的外科切除标本可以进行pCR评估。两组均未观察到取得pCR的患者。后续对54例可评估标本进行主要病理缓解(MPR,即残留存活肿瘤细胞<10%),结果显示,中位残留存活细胞比例,新辅助厄洛替尼组和GC化疗组分别为45%和51%,两组分别有9.7%(3/31例)和0%(0/23例)患者取得MPR。术后接受辅助治疗的患者,两组分别为28例(75.7%)和22例(62.9%);厄洛替尼(64.9%)和GC化疗(51.4%)是最常用的辅助方案。厄洛替尼的中位辅助治疗时间为12个月,GC化疗组中大多数患者(62.9%)接受了2个周期GC化疗。

截至2018年11月9日,61例(84.9%)患者达到PFS终点,38例(52.8%)患者达到OS终点。PFS的中位随访时间为14.1个月,厄洛替尼对比GC化疗组,可以显着延长PFS,两组的mPFS分别为21.5 vs 11.4个月(HR 0.39;95%CI 0.23~0.67;P<0.001)。GC化疗组中,19例(54.8%)患者在疾病进展后接受了EGFR TKI治疗。OS的中位随访时间为32.5个月,目前两组的OS无显着差异,中位OS分别为45.8 vs 39.2个月(HR 0.77;95%CI 0.41~1.45),P=0.417。在分层log-rank检验中,调整了年龄、性别、吸烟状态、N2类型和EGFR突变类型,发现厄洛替尼组的PFS仍显着长于GC化疗组。

安全性分析

60例(84.5%)患者出现不良事件(AE),其中新辅助/辅助治疗阶段,3度或以上的不良事件发生率为29.6%(21例)。因为AE导致剂量调整的患者比例,GC组(n=6,17.6%)高于厄洛替尼组(n=1,2.7%)。

结论和讨论

CTONG 1103研究证实,新辅助厄洛替尼对比GC化疗,ORR在数值上更高,但与GC对比无显着差异。研究未达到主要终点,但达到次要终点。在IIIAN2型EGFR突变的NSCLC中,接受新辅助厄洛替尼对比GC化疗,可以取得显着更长的PFS。

专家点评

CTONG1103的研究结果首次在2018年ESMO大会报道,香港中文大学莫树锦教授点评道:“这是首个证实EGFR-TKI在新辅助和辅助阶段的应用,能够带来,包括肿瘤应答,手术切除率,病理缓解等多个指标改善的随机对照研究。需要指出的是,尽管EGFR-TKI对比化疗有显着的差异,但总体而言,我们看到的新辅助阶段TKI 的获益并未达到预期。比如,客观缓解率54.1%,低于我们在IV期NSCLC中看到的70%,并且只有13%患者达到了Major pathologic response。这其中的原因我们目前尚不清楚,但是需要考虑再术前仅仅给与42天的TKI治疗是否是足够的。总体而言,这项重要研究为临床考虑新辅助EGFR-TKI治疗提供了理论依据。



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