Kidney Int 中山大学附属第八医院黄辉教授团队揭示VSMC衰老特征是血管钙化早期识别和干预的关键靶标

2023-11-09 论道心血管 论道心血管 发表于上海

该研究首次揭示了GATA6在衰老VSMC中表达上调,导致其成骨表型转化趋势增强,最终发生血管钙化,这为VSMC衰老特征是血管钙化早期识别和干预奠定了理论基础。

血管钙化是老年人群和慢性肾脏病患者中常见的血管病变,主要表现为钙结节在血管壁的异常沉积,并显著增加了心血管事件的发生风险。但即便血管钙化诊断后,迄今仍缺乏清除病变的有效手段,因此寻找更早期的防治策略是各国科学家研究的突破点。黄辉教授团队早期发现血管平滑肌细胞(Vascular Smooth Muscle Cell, VSMC)发生成骨表型转化是血管钙化的主要发生机制(Circulation2022; J Clin Invest2021),近年来研究也提示,机体衰老与血管钙化的发生密切相关。

GATA6是高度保守的GATA锌指转录因子家族成员,在生命早期对心血管系统的正常发育具有不可或缺的作用。既往研究不仅证明GATA6具有促进VSMC分化和静止状态的作用,也表明其与炎性相关的合成表型有关,而补体参与的炎性衰老与血管钙化密切相关(Cardiovasc Res. 2023) (Cardiovasc Res 中山大学附属第八医院黄辉教授团队揭示补体系统C5a-C5aR1调控血管钙化的新机制)。血管内皮细胞中GATA6的表达增加,促进血管炎性反应和动脉粥样硬化的发生发展。此外,GATA6也参与间充质干细胞和肝星状细胞的衰老调控。然而,GATA6VSMC衰老和血管钙化中的作用和相关机制还尚不清楚。

20231030日,中山大学附属第八医院黄辉教授团队在Kidney International上发表了题为“GATA6 accelerates vascular smooth muscle cells senescence-related arterial calcification through counteracting the role of SIRT6 and impeding DNA damage repair”的研究论文。该研究首次揭示了GATA6在衰老VSMC中表达上调,导致其成骨表型转化趋势增强,最终发生血管钙化,这为VSMC衰老特征是血管钙化早期识别和干预奠定了理论基础。

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首先,作者在钙化的人主动脉组织和慢性肾脏病小鼠血管组织标本中,检测GATA6蛋白的表达情况,结果发现GATA6表达增加。

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为一步明确GATA6在血管钙化中的作用,作者利用重组腺相关病毒对VSMCGATA6的表达进行特异性敲减。结果发现,慢性肾脏病小鼠中抑制GATA6表达后,血管钙化程度明显减轻,成骨表型分子标志物也表达下调,体外细胞实验中进一步证实上述结果。

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为了探讨衰老和血管钙化的关系,作者对患者年龄、血管钙化程度和GATA6的表达情况进行相关性分析,结果发现血管钙化程度、GATA6的表达均与年龄呈正相关关系。随后对钙化血管进行衰老指标的检测,发现钙化血管呈现早衰状态,而敲减GATA6表达后明显改善衰老程度。在体外利用过氧化氢诱导VSMC的衰老模型中进一步验证,GATA6的确参与调控VSMC衰老进程,并促进衰老相关的分泌表型。

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前期黄辉教授团队发现SIRT6在拮抗血管钙化的新作用(J Clin Invest, 2022, ESI高引用论文(J Clin Invest 黄辉教授团队发现长寿蛋白SIRT6治疗血管钙化的新潜能),在课题组前期研究基础上,作者在过表达SIRT6的转基因小鼠血管中检测了GATA6的表达情况。结果显示,过表达SIRT6能明显逆转衰老血管中GATA6的异常表达上调。进一步细胞实验证实,GATA6能抵消SIRT6VSMC衰老中的作用。

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为了研究SIRT6调控GATA6的具体机制,作者检测了GATA6mRNA和蛋白表达,发现GATA6mRNA水平上受SIRT6调控。既往研究提示GATA6的转录可能与转录因子Nkx2.5有关,随后通过染色质免疫共沉淀证实Nkx2.5GATA6转录的促进作用,且该过程受SIRT6调控。进一步研究发现,SIRT6能与Nkx2.5结合,去乙酰化修饰从而降低Nkx2.5蛋白稳定性。

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DNA损伤是VSMC衰老和成骨表型转化的共同驱动因素,通过DNA损伤标记物γH2AX和彗星电泳检测,证实敲减GATA6后有效减轻DNA损伤。

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DNA损伤的积累与修复缺陷有关。通过γH2AX清除实验证实,敲减GATA6DNA损伤修复速率加快。ATMDNA损伤修复中重要的启动因子,而作者发现ATM的表达受GATA6影响。进一步研究证实,ATM参与GATA6VSMC成骨表型转化的调控。

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综上所述,本研究揭示了GATA6作为重要衰老调控分子在血管钙化中的作用及相关机制。在机制上发现,SIRT6GATA6的上游调控分子,通过去乙酰化修饰Nkx2.5抑制GATA6的转录。GATA6通过抑制DNA损伤修复,促进VSMC衰老,继而加速其成骨表型转化。这些结果提示,GATA6可能是干预血管钙化的关键靶点。同时论文提出VSMC衰老特征可能是今后血管钙化早期识别和干预的重要策略。

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中山大学附属第八医院的李晓雪为本文的第一作者,黄辉教授为本文的独立通讯作者。本研究获得国家自然科学基金委重点项目和国合项目、广东科技厅和深圳市等项目的资助,感谢美国乔治亚州大学董政教授为本论文修改提出的宝贵意见和建议。

通讯作者:黄辉教授,国家优青,博士生导师,教育部霍英东优秀高校青年教师,中山大学附属第八医院副院长。主要从事动脉钙化的新机制及防治的研究,2022年牵头发布我国动脉钙化领域专家共识。以代谢性炎症、衰老与表观遗传学等方向为切入点,近年发表Circulation (2022, 2023)J Clin Invest (2021, 2022)Hypertension (2018, 2021, 2022)Signal Transduct Target Ther (2021, 2022, 2023)Cell Death DifferCardiovasc ResArterioscler Thromb Vasc Biol等系列创新性成果,多篇文章获期刊长篇述评或封面故事,入选ESI高引用论文和高价值论文TOP100等。牵头广东省营养代谢和重大慢性病精准防控粤港澳高校联合实验室、深圳重大慢性病精准防控与代谢研究重点实验室等科研平台。研究成果先后获中国产学研合作创新奖、中国药学发展奖等奖项。黄辉教授团队长期招收博士后、专业型和学术型研究生,诚邀有志之士加盟,在中山大学·深圳共同筑梦!

原文链接:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37914087/

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