Nat Commun：患者模型助力药物研发，体外再现小儿高级别胶质瘤的药物反应异质性
2021-07-05 haibei MedSci原创
研究人员部署了16个新的和现有的细胞系进行高通量筛选（HTS）。体外HTS结果预测了体内对PI3K/mTOR和MEK通路抑制剂的不同反应。
脑瘤是导致儿童癌症相关发病率和死亡率的主要原因。小儿弥漫性高级别胶质瘤（pHGG）约占所有儿童脑肿瘤的20%。这类异质性的肿瘤预后很差，70-90%的患者在诊断后2年内死亡。
已有的全基因组分析研究改变了我们对pHGGs的认识，阐明了与成人HGG相比的不同分子特征，包括肿瘤位置、患者年龄和复发性突变之间的密切联系，表明pHGG发病机制与发育背景之间存在密切联系。例如，组蛋白H3K27M突变在其他类型的肿瘤中很少见，但在大约80%的弥漫性桥脑胶质瘤（DIPG）和其他中线结构（如丘脑）的弥漫性HGG中存在。这一惊人的关联重新定义了这些肿瘤的诊断。
2016年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（CNS）纳入了基于分子的标准，将弥漫性中线胶质瘤-H3K27M突变体（DMG-K27M）定义为一个独特的诊断实体。
H3K27M突变最常发生在15个编码组蛋白H3的基因中的2个，其中H3F3A编码H3.3 K27M，HIST1H3B编码H3.1 K27M，分别占H3突变DIPG的约75%和25%。而编码BMP受体的基因ACVR1的激活突变几乎只在DIPG中发现，并优先与H3.1 K27M突变共同出现，一般在年轻患者中出现，显示出与发育背景的关系更为有限。相反，组蛋白H3.3 G34R/V突变在大约15%的大脑皮层HGG中被发现，患者年龄从青少年到年轻的成年人不等。
反映pHGG的发育背景和发病机制之间密切联系的体外和体内疾病模型对于促进理解和确定治疗漏洞至关重要。最近，研究人员在Nature Communications杂志发文，报告建立了21个患者来源的pHGG正位异位移植（PDOX）模型和8个来自不同pHGG群体的匹配细胞系。
结果显示，这些模型再现了它们所来自的病人肿瘤的组织病理学、DNA甲基化特征、突变和基因表达模式，并包括现有模型不能很好代表的罕见亚组。
PDOX和细胞系的基因组图谱保留了匹配患者肿瘤中存在的改变，并代表了各种pHGG亚型。
研究人员部署了16个新的和现有的细胞系进行高通量筛选（HTS）。体外HTS结果预测了体内对PI3K/mTOR和MEK通路抑制剂的不同反应。
这些独特的新模型和用于探索相关的详细分子特征和HTS化学敏感性数据的在线互动数据为小儿脑瘤研究提供了丰富的资源。
原始出处：
Chen He et al. Patient-derived models recapitulate heterogeneity of molecular signatures and drug response in pediatric high-grade glioma. Nature Communications (2021).
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24168-8
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