2021 CCHC：张运院士：ISCHEMIA试验带给我们的思考

2021年12月18日，中国心血管健康大会（CCHC）在苏州开幕。开幕式特别设立了“院士讲堂”环节，邀请六位院士从不同角度就医学领域的发展与思考进行主题演讲。山东大学齐鲁医院张运院士以《ISCHEMIA试验带给我们的思考》为题，引领听众探讨如何给与稳定性冠心病（SCD）患者最佳治疗。

自从1977年Gruntzig首次报告经皮冠状动脉球囊成形术以来，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成为冠心病治疗的重要手段。多项临床试验证明，在ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（ACS）患者中，PCI可降低MACE发生率。然而，在SCD患者中，PCI的利弊关系始终不明。1992年，首个对比PTCA和药物治疗的ACME研究结果发表，显示PTCA可明显改善心绞痛症状和运动耐量，但对死亡率和心肌梗死发生率无影响。

尽管随后也有临床试验证实了ACME试验的结果，但在这些早期的试验中，介入治疗的技术只是PTCA，而如今冠状动脉药物涂层支架逐渐取代了冠状动脉球囊和裸金属支架；早期试验种药物治疗仅使用了硝酸盐、β受体阻滞剂、阿司匹林和钙拮抗剂，目前他汀、噻吩并吡啶、ACEI、ARB等已成为SCD患者的常规用药，而且可改变动脉粥样硬化（AS）的进程，被称为“改变疾病进程的疗法（DMT）”。在现代化的治疗背景下，PCI和药物治疗对于改善SCD患者的长期预后孰优孰劣，仍然是一个需要继续探索的问题。

2007年发表的COURAGE研究是第1个试图回答上述问题的大型临床试验。2004年美国的PCI病例数超过100万，其中85%是在SCD患者中进行的。COURAGE试验采用随机、开放设计，将2287例SCD患者随机分为强化药物治疗组和PCI联合强化药物治疗组。强化药物治疗包括大剂量他汀、硝酸盐、β受体阻滞剂、阿司匹林和/或氯吡格雷、钙通道阻滞剂、ACEI或ARB等，主要观察终点是全因死亡率和非致命性心肌梗死。经过平均4.6年的随访，COURAGE试验得出的结论是：在SCD患者中强化药物治疗的基础上加用PCI未能进一步降低死亡和心肌梗死风险或其他主要心血管事件的发生率，但明显降低了随访期间心绞痛和血运重建（PCI和冠状动脉旁路移植术）的发生率。

图1. COURAGE试验主要终点

2015年发表的COURAGE试验12年随访结果再次证明，PCI联合药物治疗组和药物治疗组两组之间的生存率差异无统计学意义。

图2. COURAGE试验12年随访结果

2018年发表的FAME 2试验种，PCI使用了第二代或第三代药物洗脱支架，主要观察终点是全因死亡率、非致命性心肌梗死和紧急血运重建，经过平均5年的随访，PCI联合药物治疗组和药物治疗组的主要终点发生率分别为13.9%和27.0%（HR=0.46，P<0.001），但这一差异主要来自于紧急血运重建，全因死亡率和非致命性心肌梗死在两组间差异并无统计学意义。

图3. FAME 2试验主要终点

但以上研究仍然存在各种各样的局限性，ISCHEMIA试验在这样的背景下诞生了。ISCHEMIA试验采用了随机、开放的设计，将5179例SPECT、PET、心脏磁共振成像（CMR）、超声或心电图负荷试验显示中度-重度心肌缺血的SCD患者随机分为PCI联合药物治疗组和药物治疗组，主要纳入标准为：负荷试验显示至少中度心肌缺血，定义为：SPECT或PET灌注显像示缺血范围≥10%、负荷超声示≥3个心肌节段运动减弱或消失、CMR灌注主要观察终点为全因死亡、心肌梗死或因不稳定型心绞痛、心力衰竭或心脏复苏入院治疗。PCI实施过程中鼓励使用FFR确定狭窄冠状动脉支配区域是否存在心肌缺血。

图4. ISCHEMIA试验主要终点

经过平均3.2年的随访，ISCHEMIA试验得出结论：在伴有中-重度心肌缺血的SCD患者，PCI与药物治疗相比，未减少缺血性心血管事件或全因死亡率，但明显改善了患者的生活质量。与以往同类试验相比，ISCHEMIA试验样本量最大、尽量避免了选择偏倚、入选患者符合中-重度心肌缺血的入选标准；两组患者中阿司匹林、强效他汀等药物应用率高，LDL-C、血压、血糖等AS危险因素控制良好，并且失访率极低。ISCHEMIA试验并非完美，也存在一定的局限性，如35%的入选患者无心绞痛症状，PCI或药物治疗对于改善这些患者的症状无获益；试验持续时间较长，反映了某些中心不愿纳入症状较重的患者，导致了本试验较低的事件率和统计效力。为了弥补这些不足，ISCHEMIA研究者们在完成该试验后，迅速进行了迄今为止最大样本量的SCD治疗相关的汇总分析，共纳入从1992至2020年开展的14个临床随机试验，共14 877例SCD患者，这些试验的平均随访时间为4.5年。结果显示，与药物治疗相比，PCI未降低全因死亡率，但明显降低了不稳定型心绞痛的发生率，并增加了心绞痛症状的缓解率。

结论已经产生，但产生结论的原因仍需要揭示。PCI不能改善中-重度心肌缺血的SCD患者的长期预后，答案尚不明了，但可能涉及以下机制：

随着我国冠心病发病率的不断攀升和PCI技术的迅速普及，我国已成为一个PCI大国。ISCHEMIA试验为我们未来的临床实践提供了很多关键信息，在左心室射血分数<35%、左主干狭窄≥50%、药物难以控制的心绞痛、近期内曾患ACS及NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ级心力衰竭的SCD患者，应首选PCI联合药物治疗的策略，可降低心血管事件的发生率；在除此以外的大多数SCD患者中，无论其冠状动脉狭窄和心肌缺血程度如何，应首选药物治疗策略，以实现患者危险因素的达标控制；面对具体的SCD患者，临床医师应权衡利弊，在充分的医患沟通和患者知情的前提下，实现科学、合理的个体化治疗。