阎影：神奇的肿瘤自发消退

作者：阎影

COVID-19流行病爆发以来，癌症患者感染SARS-CoV-2病毒的病例多有报道。最近，英国皇家Cornwall NHS 医院血液科报告了一例感染新冠病毒后，肿瘤自发消退的特殊病例。这是一个确诊为何杰金氏淋巴瘤的61岁男性患者。病例报告发表在近期的英国血液病杂志。详细见：Br J Haematol :万万想不到，一名霍奇金淋巴瘤患者感染SARS-CoV-2后体内肿瘤竟然消退了

该患者于2020年2月因进行性淋巴结肿大和体重下降入院诊治。体检有可触及的淋巴结肿大，PET-CT检测分期为IIIs期, 实验室检查EBV病毒拷贝数4800/ml, 确诊为EBV阳性何杰金氏淋巴瘤。确诊后不久，患者出现喘息和呼吸困难，随后核酸检测阳性诊断为SARS-CoV-2肺炎。经过11天的支持治疗后康复出院。其间未使用皮质类固醇药物，也没做化疗和免疫治疗。4个月后检查（2020年5月），患者淋巴结肿大消退，PET / CT扫描显示多处肿瘤已基本消失（右侧图像）。EBV病毒拷贝数也下降到413/ml。

 在没做抗肿瘤治疗的情况下，SARS-CoV-2感染后肿瘤自发消退（spontaneous regression）。是一种巧合呢？还是COVID-19感染导致的肿瘤消退？皇家医院血液科的医生认为是SARS-CoV-2感染引发了患者体内的抗肿瘤免疫反应。他们推测抗肿瘤作用机理是：病原体（新冠病毒）特异性T细胞与肿瘤抗原之间发生了交叉反应，和感染刺激产生的炎性细胞因子激活了自然杀伤细胞，两者的协同抗肿瘤作用导致肿瘤消退。

  因SARS-CoV-2感染导致淋巴瘤的自发消退，应该是首例报道。依照常识的理解，肿瘤自发消退患者的基础身体素质应该比较好。该患者患有IgA肾病，处于晚期肾脏衰竭状态，需要血液透析维持，曾做过肾脏移植，移植失败后3年里，未曾使用过免疫抑制剂。身体素质这样差的患者还能出现肿瘤的自发消退，的确出乎意料。

  合并感染后淋巴瘤自发消退的病例早有报道。美国North Carolina大学血液肿瘤科报道了1例67岁的女性淋巴瘤患者，PET-CT扫描显示右上颌窦前壁，前壁下部和鼻窦处有一5.1x4.2厘米软组织肿块(图a），组织学检查确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-Cell Lymphoma，DLBCL），DLBCL属于常见的非何杰金氏淋巴瘤，组织学上与何杰金淋巴瘤不同。患者入院后准备化疗的前两天突发感染，恶心，呕吐，腹泻，为不明原因的肺炎合并梭菌结肠炎（clostridium difficile colitis）。在患者感染症状发生的同时，颜面肿胀开始减退，CT检查显示右侧面部肿块缩小至3.8x3厘米。因为感染发生，患者接受抗菌素治疗，没有再做计划中的化疗。住院期间患者的面部肿胀消失。1个月后重复PET-CT显示肿块体积进一步缩小至2x 1厘米(图b），主动脉旁淋巴结消失。7个月后再次PET-CT检查颌部肿块消失（图c)。患者从未接受过化疗，一年后状况良好，没有复发证据。

 North Carolina大学血液科医生还收集总结了其他17例DLBCL淋巴瘤患者的资料，加上他们自己的一例，总共18例，均发生了淋巴瘤自发消退。几乎所有病例都有淋巴结外肿块，肿块可位于牙龈，舌根，颌面，胃部，乳腺，脊柱，皮下，胸壁等处。一些患者并发感染后，肿瘤自发消失。部分患者淋巴瘤消退后获得的活检标本，多表现有纤维化和小淋巴细胞（CD8T细胞）浸润，提示T细胞可能参与针对肿瘤细胞的免疫反应。然而，导致DLBCL肿瘤消退的具体机制尚不清楚。

 自发性癌症消退也见于其它恶性肿瘤，我本人也曾经历过一例这样的病例，也是治疗过的癌症病人中唯一出现的癌症自发消退的一例。当时是85年11月，医院收治了一例急性粒細胞白血病(M3)的男性患者，姓唐，60歲，是桂林步兵学校的政委。我是他的经治医生。當時患者全血细胞减少，开始一个疗程的低剂量化疗，化療刚开始不久，患者突然併發严重敗血症，高燒41度以上，连续七天，长时间昏迷，繼而出現心力衰竭，腎功能衰竭。我们向家属告知病危，当时患者的子女和单位相关领导都到了。那时还年轻，有精力，管理病人做到了恪尽职守，丝毫不敢懈怠。说心里话，那时候真不知道，以后几天病人是死还是活。实际上，那7，8天里病人的性命时时刻刻都在须臾之间。根据监测生命指标时时调整治疗处置，帮助患者在医护人员的共同努力下，患者一点点的不烧了，心肾功能改善了，最后终于苏醒了。尽管身體極度虛弱，不能下地，体重下降了20公斤，但还是一点点恢复了。最重要的是白血病细胞都消失了。

 以后患者的白血病再没有复发过，也成了当地癌友联谊会的名人。经常以身垂范声情并茂的分享自己的抗癌经验，每日练郭林气功。这些都是网上记载的资料。最近的一次记载已经是2014年了，那时他已年近85岁。他将自己30多年战胜癌症的法宝归于郭林气功，还总结为“三依靠”：靠自已、靠群体、靠科学。我觉得这“三依靠”都没错，特别是靠自己机体的基本特质和自愈潜力留给自己的机会，是别人所不具备的。另外，他没考虑到靠医生和护士这第4靠。我觉得没有我们兢兢业业的细致精湛的诊疗处置，稍纵即逝，也就没有了这个再生的机会。网上记载他讲演时说：医生专家也放弃了治疗，结果他却奇迹般地“活过来了”。这应该不全是事实，我们从未放弃过治疗，正是自始至终的坚持，才使这个癌症自发完全缓解（Complete Spontaneous Remission)的宝贵机会没有丧失。当然，这是可以理解，他毕竟是患者，不是专业人员，许多医学上的东西，昏迷时的抢救，他都不知道，也不一定能想到。如果他还健在的话，大约已经90多岁了，对于白血病来说，的确是个奇迹，衷心希望他享受人生健康长寿。

 对于感染导致肿瘤自发消退的注意早在130多年前就有了。而且，那时候就有医生利用细菌去感染患者来治疗肿瘤。尤其应该提到的是癌症免疫治疗的先驱者：Dr. William Coley。他是纽约的一名骨科医生和癌症研究者。1890年代初，他观察到一些癌症患者在发生急性细菌感染后，肿瘤出现自发消退。因此认为肿瘤的消失与感染有关。此后，Dr. Coley迈出了大胆的一步，将活菌接种给一个患有无法手术的恶性肿瘤患者，造成强力感染和发烧。使这个患者肿瘤消失并完全康复。该患存活26年，死于心脏病发作。而后，Dr. Coley从1893年开始用化脓性链球菌制备癌症疫苗，称之为“Coley疫苗”，反复接种给晚期癌症患者，刺激发热和机体产生免疫反应，导致了一些患者的肿瘤消退。此后的百年里，肿瘤免疫治疗经历了艰辛的发展过程。Dr. Coley和他的“疫苗”一直面临着困境与挫折。尽管在有生之年，他的肿瘤免疫疗法始终没得到主流医学界的认同，但是伴随现代免疫学研究的进展，Dr. Coley 作为开创肿瘤免疫治疗的先驱者，获得了学术界的盛赞。由于对科学的创新贡献，Dr. Coley已经被公认为肿瘤免疫治疗之父。

  临床上肿瘤自发消退的病例的确很少见到。当使用关键词：spontaneous regression和cancer在医学文献搜索引擎“PubMed”上进行搜索时，已经能搜索产生了数百上千篇同行评审（peer-review）的学术文章。而且。肿瘤自发消退的发生，几乎涵盖了所有组织类型的肿瘤，例如：何杰金金淋巴瘤，非何杰金淋巴瘤，急性粒细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，乳腺癌，肺癌，睾丸癌，肾癌，前列腺癌，宫颈癌，肝细胞癌，结肠癌，肉瘤，黑色素瘤，神经母细胞瘤，和星形细胞瘤等等。

 尽管临床上罕见，但是，肿瘤自发消退的现象是个不应忽视的事实。肿瘤自发消退的生理病理学和免疫学基础，目前并不十分清楚。可能是由于病例少见和研究方法学的限制所致。而搞清楚肿瘤自发消退的机理非常重要，将有助于开发全新的治疗策略和方法，用于将来的肿瘤患者。此外，许多肿瘤自发消退的患者，往往不再复发，这是其它药物和方法难与之相比的“神奇”之处。 

参考文献：

1. SARS-CoV-2-induced remission of Hodgkin lymphoma. British Journal of Haematology 2021, 192, 415

2. Complete Spontaneous Remission of Diffuse Large B-Cell Lymphoma of the Maxillary Sinus After Concurrent Infections.  Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, 2012, 12(6), 455-8

3. The Treatment of Malignant Disease by the Injection of Toxins of Erysipelas. Br Med J. 1897, 1(1888): 625

关于阎影

阎影教授，医学博士，曾赴美国内布拉斯加大学医学中心、康乃尔大学医学院纽约斯隆凯特琳纪念癌症中心就职，曾任中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室、美国密苏里大学堪萨斯大学移植免疫研究室主任，担任307医院特聘教授，在J of Clinical Oncology 、Blood 、Leukemia、 Clinical Cancer Research、 Celluler Immunology、 Human Gene Therapy、 Gene Therapy、Journal of Hematology & Oncology、Neurological Research及 CNS Nerosciences 等国内外顶级专业期刊发表学术论文110余篇。