解读真实世界证据时,我们要注意什么?

2019-08-08 龙靖淼 医咖会

真实世界数据(Real-world data, RWD)是传统临床试验之外收集的数据,可包括电子病例、患者注册登记数据、医保数据等。真实世界证据(Real-world evidence, RWE)则是基于这些数据的分析与总结。近年来,发布的RWE报告显着增加,在PubMed中对术语“真实世界数据”、“真实世界证据”和“注册登记”的检索显示,2002年至2016年间引用量增加了600%(从每年2,4

真实世界数据(Real-world data, RWD)是传统临床试验之外收集的数据,可包括电子病例、患者注册登记数据、医保数据等。真实世界证据(Real-world evidence, RWE)则是基于这些数据的分析与总结。

近年来,发布的RWE报告显着增加,在PubMed中对术语“真实世界数据”、“真实世界证据”和“注册登记”的检索显示,2002年至2016年间引用量增加了600%(从每年2,435次引用到每年14,956次引用)。

以肿瘤领域为例,历年来,RWD常被用于回答与癌症发病率和死亡率趋势、诊疗质量及可及性、罕见癌症的结局、以及一般人群中罕见病与毒性的发生率等。人们越来越关注利用真实世界数据来研究治疗的有效性(即疗效比较研究,comparative effectiveness research, CER)。本文着重强调读者在解读这些研究时要注意的问题。

疗效比较研究

疗效比较研究是一种观察性研究,旨在比较非随机分配的两组或多组真实世界中患者的治疗结局。虽然这些研究可以为临床实践所关心的结局提供重要见解,但仍需要在现有证据下仔细设计和考虑这些研究。对这些研究的解读应该与临床试验同样严格。

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利用真实世界数据做好研究:聊聊热门的疗效比较研究(CER)

真实世界研究最大的局限是选择偏倚。真实世界的治疗方案的选择,很大程度上受患者基线特征的影响,因此这些不尽相同的患者内部特征反过来会影响患者的治疗结局。

虽然利用一些统计方法可以减少这种偏倚(如,多变量回归分析,倾向评分分析等),但也只能应用于已知和已测得的变量,仍然存在残留混杂,并且会高估实际效果。

鉴于这些不足,我们建议,对于疗效比较研究,应当分不同的等级情景考虑结果。

在不同的场景下解读结果

最高级的情景是:随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)证明存在效力(efficacy),并通过真实世界数据证明这种效力在实际的临床事件中也有效果(effectiveness)。RCT是评估新药的金标准,处于循证医学的最高层级。RCT的优势在于通过随机化实现高度的内部真实性。

然而,大多数RCT具有严格的纳入标准,可能排除人群的几个重要亚群体(例如,老年患者和合并症患者),这也会限制外部真实性(即普遍性),导致很难确定在存在群体差异的现实世界中哪些患者能够真正受益。这时候RWE可以增加RCT获得证据的可信度。例如,在获得关键性随机对照试验的结果后,通过真实世界数据,在不同人群中使用不用的分析方法证实了RCT的结果。

但是,RCT的结果与真实世界证据的结果也可能不一致(比如RCT选择的患者年龄、病情与实际临床诊疗不同)。 这些“阳性”或者“阴性”的真实世界研究结果,与理想情况下的RCT研究结果同样重要,都能回答新疗法在现实世界中是否获益这个重要问题。

第二种情况,当RCT提供了理想情况下的有效性证据,但把握度不够时,真实世界证据可以作为补充,但仍不能替代大型III期RCT试验。

例如,几项针对膀胱癌辅助化疗的小型RCT结果表明治疗结局有所改善,但是缺乏明确的证据。这种情况下,Galsky等人使用国家癌症数据库对5,653名患有病理性T3 / T4和/或淋巴结阳性的膀胱癌患者进行了观察性研究。利用倾向评分分析,他们发现辅助化疗与提高总生存期有关。此外,疗效也见于所有亚组,包括年龄超过70岁的患者,而这些患者在随机对照试验中往往代表性不足。这项研究和类似的研究是对现有证据的有价值的补充,并提供了进一步证据表明辅助化疗是一种合理的治疗措施。

第三种情况是,前期RCT表明缺乏疗效。这种情况下,我们认为结果无效的先验风险太高了,不应进行真实世界研究。贝叶斯逻辑表明,与拥有RCT证据支持的真实世界研究相比,真实世界研究结果有效但没有RCT证据支持,很有可能是人为因素所致。

举个例子,Casadaban等人报道了一项基于人群的研究。该研究评估了 辅助化疗对于II 期结肠癌的有效性,发现辅助化疗可以提高18%的5年生存率。但先前的RCT和大型Meta分析均未发现辅助化疗可显着延长II期结肠癌的总体生存期。

分析Casadaban的研究后发现,该研究没有调整合并症及其它偏倚。这些方法学上的缺陷,再加上之前RCT并无证据表明辅助化疗有效的事实,表明该真实世界研究得到的证据可能更多是偏倚所致,而不是辅助化疗的真实疗效。

尽管真实世界数据可以为现实世界中治疗的益处提供有价值的见解,但是也要认识到,这种研究设计存在固有的局限性。理想情况下,疗效比较研究在存在RCT疗效证据的情况下最适用。RCT证据不足的环境中,也可以提供补充信息。值得注意的是,临床医生不应仅仅依靠RWE就采用新疗法,尤其是当RCT缺乏疗效证据时。

参考文献:J Clin Oncol. 2019; 37(13):1047-1050.

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