Blood:融合转录因子PML/RARα在急性早幼粒细胞白血病进展中的作用

2020-09-04 MedSci原创 MedSci原创

由致癌融合蛋白引发的转录失调在白血病中起着至关重要的作用。流行的观点是,由染色体易位t(15;17)产生的致癌融合蛋白PML/RARα,在急性早幼粒细胞白血病(APL)中起转录抑制因子的作用。

中心点:

ML/RARα的直接靶标图谱重新定义了通过超级增强子作用的激活功能,并解释了ATRA/ATO的协同作用;

PML/RARα通过在超级增强子区域上的染色质构象激活靶基因GFI1。

摘要:

由致癌融合蛋白引发的转录失调在白血病中起着至关重要的作用。流行的观点是,由染色体易位t(15;17)产生的致癌融合蛋白PML/RARα,在急性早幼粒细胞白血病(APL)中起转录抑制因子的作用。

在该研究中,研究人员提供了丰富的证据来说明PML/RARα是如何通过抑制和激活两种功能来驱动肿瘤发生的,特别是新发现的活化作用在APL的白血病发生中的重要性。

PML/RARα的激活功能通过募集大量的P300和HDAC1以及形成超级增强子来实现。两种在APL疗法中广泛应用的药物,全反式维甲酸和三氧化二砷,在APL细胞中发挥协同作用,调节超级增强子相关的PML/RARα调控靶点。
(敲低Gfi1明显减少了APL小鼠骨髓中的APL细胞簇)

研究人员利用一系列的体外和体内实验证明了PML/RARα活化的靶基因GFI1对APL细胞的维持是必要的,而且PML/RARα可能是低聚合的,通过在超级增强子区域的染色质构象使GFI1失活。最后,研究人员分析了GFI1的靶点,并揭示了GFI1和PML/RARα在染色质上协同调控靶基因的相互作用。

总而言之,该研究阐述了融合转录因子在转录失调中驱动白血病进展的双重作用,强调了整体解析调控回路的重要性。

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