Mol Psychiatry|为什么一次严重的抑郁经历会让人变得脆弱？科学家找到了小胶质细胞训练免疫参与抑郁症复发的新证据

经历过严重抑郁的人，即使在临床康复后，仍常常在面对微小压力时再次陷入情绪低谷。这种“易感性”一直是抑郁症治疗中的核心难题。

2025年11月18日，电子科技大学游自立教授、陈华富教授联合四川大学华西医院张伟教授团队在《Molecular Psychiatry》上发表题为《NLRP3-mediated trained immunity of microglia is involved in the recurrence-like episode of depressive disorders》的研究论文，首次从神经免疫学角度揭示了这一现象背后的细胞机制。该研究表明，严重的抑郁经历能够在大脑免疫细胞——小胶质细胞中形成一种“创伤记忆”，其本质是由表观遗传修饰介导的“训练免疫”。这种先天免疫记忆使得小胶质细胞对导致抑郁的压力源变得“高度警觉”。当再次遭遇类似压力时，它们会以更迅速、更强烈的反应启动神经炎症，进而引发行为异常，最终导致抑郁的再次发作。

1. 从“应激”到“脆弱”：小胶质细胞表观遗传的长期改变

研究团队构建了模拟抑郁症复发的动物模型。小鼠在经历一轮慢性温和应激并康复后，其抑郁行为虽已消失，海马区的小胶质细胞也恢复了静息状态。然而，当这些小鼠再次面对原本不足以引发抑郁的轻微压力时，却会迅速表现出严重的抑郁样行为。这背后隐藏着什么秘密？通过表观遗传学技术（ATAC-seq和CUT&Tag），科学家们发现，尽管小胶质细胞表面看似平静，但其细胞核内却发生了持久的变化：与炎症反应相关的基因区域染色质可及性增加了，尤其是组蛋白H3第4位赖氨酸的三甲基化修饰（H3K4me3）这一关键激活标记显著且持续地增强。这好比一本经常被翻阅的指令书，相关页面被做了永久的折角标记，一旦需要，可以立即翻到并执行。

2. NLRP3：打开抑郁复发之门的“关键钥匙”

在众多被标记的基因中，一个名为NLRP3的基因引起了研究者的注意。NLRP3是固有免疫中的重要传感器，能组装炎症小体，驱动神经炎症。研究发现，初始应激在NLRP3基因的启动子区域留下了深刻的H3K4me3标记，使其处于“待命”状态。当小鼠再次面临压力时，这些带有“记忆”的小胶质细胞能通过NLRP3通路，极为迅速地启动强烈的炎症反应，并损害海马区的神经发生，最终导致抑郁行为的复发。为了验证NLRP3的核心作用，研究人员特异性敲低了小胶质细胞中的NLRP3基因，结果成功地阻断了这种“压力敏感化”现象，小鼠抑郁症状不再轻易复发。

干预新靶点：阻断“记忆”形成，预防复发

既然表观遗传标记H3K4me3是形成这种“免疫记忆”的关键，那么阻断它能否预防复发？研究团队使用H3K4me3抑制剂WDR5-0103进行干预，结果令人振奋：该抑制剂不仅阻止了小胶质细胞训练免疫的形成，还逆转了由初始应激导致的神经发生损伤，有效防止了抑郁样行为的再次出现。

展望未来

该研究首次清晰地描绘了“初始压力→小胶质细胞表观遗传重编程（H3K4me3标记）→NLRP3介导的训练免疫→再次应激时神经炎症→神经发生受损→抑郁复发”的完整链条。“这项研究为理解抑郁症为何容易反复发作提供了全新的视角”，论文的通讯作者游自立教授表示，“它说明，抑郁症的一次发作可能在大脑免疫细胞中留下了长期的‘烙印’。使用药物抑制H3K4me3的形成，或采用基因技术精准降低小胶质细胞中的NLRP3，都成功阻止了小鼠抑郁的复发。这证明，抹除小胶质细胞的‘创伤记忆’是可行的。尽管从动物实验到人类临床应用仍有长路要走，但它无疑为开发从根本上降低复发风险的全新疗法带来了希望”。

这项研究将精神病学、免疫学和表观遗传学前沿交叉，深刻揭示了心理创伤如何在细胞与分子层面留下生理印记，为战胜抑郁症的复发这一难题开辟了充满希望的新路径。

图1 表观修饰介导的小胶质细胞“训练免疫”参与抑郁症复发的机制

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03344-y