Nat Metab：血红素生物合成调控棕色脂肪组织支链氨基酸代谢与产热

棕色脂肪组织（BAT）是一种特殊的脂肪组织，富含血红素的线粒体，使其呈现棕色。与白色脂肪组织不同，BAT的主要功能是通过非颤抖性产热消耗能量，维持体温和能量平衡。在人类和啮齿动物中，BAT在应对寒冷和过度营养等生理条件下发挥着重要作用，其活性与能量消耗和代谢健康密切相关。

血红素是一种含铁的生物大分子，在细胞内作为多种酶的辅因子参与氧气运输、电子传递和抗氧化反应等过程。血红素生物合成途径涉及多个酶的连续作用，其中5-氨基酮戊酸合成酶1（ALAS1）是限速酶。血红素的合成与细胞的代谢状态紧密相关，其异常调控可能导致细胞功能障碍和代谢紊乱。

BCAA包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，在体内主要通过氧化分解提供能量。BCAA代谢异常与肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生发展密切相关。近年来的研究表明，BAT在BCAA代谢中扮演着重要角色，但具体机制尚不完全清楚。

近日，国际权威期刊Nature Metabolism上在线发表了题为“Haem biosynthesis regulates BCAA catabolism and thermogenesis in brown adipose tissue”的最新研究成果，研究聚焦于棕色脂肪组织（BAT）中血红素生物合成与支链氨基酸（BCAA）代谢及产热功能的关联，揭示了血红素生物合成在维持BAT功能和系统代谢稳态中的关键作用。

研究发现，在棕色脂肪细胞中，血红素生物合成是维持细胞内血红素水平的主要途径。抑制血红素生物合成会导致细胞内血红素含量显著下降，而外源补充血红素只能部分恢复血红素水平，但无法挽救Ucp1表达和线粒体功能。这表明，棕色脂肪细胞对内源性血红素生物合成的依赖性极高。

研究揭示了血红素生物合成与BCAA代谢之间的直接联系。在棕色脂肪细胞中，BCAA代谢产生的丙酰辅酶A可直接进入血红素生物合成途径，而非先进入三羧酸（TCA）循环。这种代谢通路的直接连接使得BCAA代谢与血红素生物合成紧密偶联，共同调控细胞的氧化应激反应和线粒体功能。

图 本研究模式图

抑制血红素生物合成导致棕色脂肪细胞中Ucp1表达显著下降，线粒体呼吸功能受损，产热能力降低。进一步研究表明，这种Ucp1表达的抑制与细胞内丙酰辅酶A的积累有关，后者通过表观遗传修饰（如组蛋白丙酰化）调控基因表达。此外，血红素生物合成的抑制还导致细胞内活性氧（ROS）水平上升，激活抗氧化应激反应，影响细胞的正常功能。

在BAKO小鼠中，雌性小鼠表现出更显著的BCAA代谢紊乱和产热功能障碍。研究发现，雌性小鼠的棕色脂肪组织对血红素生物合成的依赖性更高，且在血红素合成受阻时，其清除循环中BCAA的能力显著下降。这种性别差异可能与性激素对棕色脂肪组织功能的调控有关。

综上所述，本研究深入探讨了血红素生物合成在棕色脂肪组织功能调控中的关键作用，揭示了其与BCAA代谢和产热功能的紧密联系。这些发现不仅丰富了对棕色脂肪组织代谢调控机制的理解，也为开发针对肥胖和糖尿病等代谢性疾病的治疗策略提供了新的靶点。

原始出处：

Dylan J. Duerre. et al. 2025. Haem biosynthesis regulates BCAA catabolism and thermogenesis in brown adipose tissue. Nat Metab.