Redox Biol:NOX2调节神经发生早期,有作为中枢神经系统疾病药物靶标的潜力

2017-10-07 Emma MedSci原创

CGD患者缺乏产生ROS的NADPH氧化酶NOX2,因此除表现免疫缺陷外,还表现出认知降低。

CGD(慢性肉芽肿病)是致死性遗传性白细胞功能缺陷,多为性联隐性遗传,为一种少见的原发性吞噬细胞功能缺陷病,临床主要特征为患儿对各种过氧化氢酶阳性菌属,如葡萄球菌、沙雷菌、曲酶属等高度敏感,反复发生慢性细菌感染感染局部形成慢性肉芽肿,以皮肤、肺及淋巴结广泛肉芽肿性损害为特点。发病多在2岁以内,少数可晚至10岁以后。

CGD患者缺乏产生ROS的NADPH氧化酶NOX2,因此除表现免疫缺陷外,还表现出认知降低。有研究提示ROS(活性氧)参与调节干细胞和细胞分化。因此研究人员调查了NOX酶在成年小鼠脑和源自iPSC(人诱导多能干细胞)的神经细胞的神经元内稳态中的作用。结果显示,在小鼠成年神经源性区域发现高水平的NOX2,在NOX2缺陷的iPSCs中导入NOX2载体可以拯救神经发生。该研究为NOX2调节小鼠和人类神经发生早期阶段提供了新的证据,并且该研究可能解释了迄今为止对NOX2缺乏型CGD患者表型了解的不足,也为NOX2作为治疗中枢神经系统氧化应激疾病的药物靶标增加了新的认识。

在NOX2缺陷小鼠中,神经源性区域氧化还原修饰减少,神经元数目减少,包括NES、BDNF和OTX2在内的参与神经分化的基因表达降低。研究人员利用健康人和CGD患者iPSC,在体外调查NOX2对神经元发育的作用发现,NOX2在未分化的iPSC中表达较低,在神经诱导时上调,并在神经元分化过程中消失。在人神经球中,NOX2蛋白和ROS在内细胞层玫瑰花结构中极化,CGD-iPSCs中NOX2缺乏导致神经诱导异常,神经祖细胞标志物(NES,BDNF,OTX2,NRSF/REST)表达降低以及成熟的神经元产生减少。

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