npj cardiovascular health 温州医科大学徐军军团队解析干细胞及外囊泡治疗缺血性心脏病的代谢调控图谱

缺血性心脏病(IHD)是全球导致死亡的主要原因之一，主要由冠状动脉狭窄引起心肌缺血缺氧造成。死亡的心肌难以再生，现有药物和手术疗法大多只能缓解疾病进展。随着对IHD病理生理的研究深入，已经确定缺血心脏发生了代谢重塑，代谢重塑不仅导致能量缺乏，甚至有超过能量代谢之外的重要作用，与细胞生长、抗氧化、凋亡等密切相关，因此调控心肌细胞代谢是一个治疗的新方向。缺血性心脏病的危险因素在发病前就已诱发心肌代谢紊乱，在心肌缺血后代谢更加复杂化，因此对心肌细胞的代谢干预可能具有根本性作用。干细胞以其独特的自我更新和分化特性，被认为是潜在的治疗剂，并且干细胞对心肌的代谢调控作用已被多项研究证实。 

2025年10月10日，温州医科大学徐军军(通讯作者)团队在国际知名期刊《npj cardiovascular health》发表题为Metabolic Regulation for the Treatment of Ischemic Heart Disease with Stem Cells and Extracellular Vesicles (干细胞及外囊泡治疗缺血性心脏病代谢调控)的综述性文章，阐述了心脏疾病的病理代谢改变，以及干细胞及其来源的外囊泡如何通过改善病理代谢恢复心脏功能。

1. 缺血性心脏病的底物代谢紊乱及干细胞的代谢调节

葡萄糖、游离脂肪酸、β-羟基丁酸和支链氨基酸进入心肌细胞并代谢生成乙酰辅酶A，然后进入三羧酸循环，产生大量的ATP。心肌缺血后葡萄糖代谢、脂肪酸代谢、支链氨基酸和酮体代谢关键酶活性增加，提高葡萄糖、支链氨基酸和酮类代谢，可在缺血心肌中发挥心脏保护作用。目前干细胞治疗缺血性心脏病的研究主要集中在增强糖代谢方面。

2. 缺血性心脏病的线粒体功能紊乱及干细胞的代谢调节

心肌缺血引起氧化应激、线粒体碎片化和自噬改变。Keap1/Nrf2通过促进抗氧化酶的表达来缓解氧化应激；Nrf1激活线粒体生物发生；MFN1/2促进线粒体融合，Drp1促进线粒体分裂；ULK1增强自噬。AMPK/PGC-1α在这些过程中起着至关重要的调节作用。干细胞通过增加线粒体生物发生、促进融合、减少裂变和减轻氧化应激，有助于减少梗死面积和恢复ATP水平，然而对自噬的影响仍需要进一步研究。

3. 心肌微环境对干细胞治疗的影响

缺血后心肌微环境如高脂、高糖、炎症、缺氧等通过诱导移植干细胞代谢紊乱、免疫特权丧失、细胞凋亡、早衰、血管生成能力受损和增殖分化潜力减弱，损害移植干细胞的存活和修复功能。

4. 增强干细胞对微环境适应的策略

在干细胞移植之前，预处理、基因修饰或基于干细胞的3D组织工程可以增强存活和旁分泌效应，从而改善治疗效果，主要机制包括抗炎、促进能量代谢、抗细胞凋亡和抗氧化应激等。

5. 结语

缺血性心脏病的代谢紊乱不仅发生早并且贯穿疾病发展全程，还有超越能量代谢的重要作用，因此干预缺血心肌的代谢可能是未来重要的研究方向，然而底物代谢之间的复杂网络、缺血性心脏病不同阶段代谢紊乱特征以及临床前和临床试验的差异结论使干预策略存在争议。干细胞改变心肌细胞代谢目前研究结果主要聚焦于增加心肌糖代谢、减轻线粒体功能障碍以增强心肌存活和收缩功能。由缺血和代谢紊乱引发的不利的心肌微环境减少了干细胞的植入和存活，为了更好发挥干细胞治疗功能，一方面可以采用干细胞外囊泡替代治疗，另一方面通过各种方式改善干细胞适应能力，增强存活和旁分泌功能。综上，干细胞干预心肌细胞代谢提供了有前景的治疗缺血性心脏病新途径。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s44325-025-00089-z