来源参考文献1
2006年，Abatacept首次批准用于治疗RA，在接受Abatacept治疗的患者中，6个月后达到ACR50的占21.8%；相比之下，安慰剂治疗的患者中只有3.8%达到ACR50。
2011年，Abatacept的衍生物Belatacept也被批准用作肾移植的免疫抑制剂。
除Abatacept外，其他PD-L1-Fc融合也有报道。在各种自身免疫性疾病模型中，包括实验性自身免疫性肾小球肾炎和狼疮，证明了这种融合蛋白的有效性。
根据组织学评估，PD-L1-Fc可显著降低狼疮小鼠模型的自身抗体产生和肾小管蛋白沉积，PD-L1-Fc的治疗将治疗小鼠的存活期从平均45周延长到60周，当预防性地使用PD-L1-Fc时，它完全防止了蛋白尿。
TIGIT-Fc融合蛋白是另一个可溶性受体的例子，在小鼠急性GVHD模型中，TIGIT-Fc治疗使存活率从~5%提高到~30%。
还有人探索将细胞因子加入到由ICP配体和Fc组成的融合蛋白中，一种免疫抑制蛋白，包括CD200、Fc和TGF-β，使脾脏中Tregs的比例从3%提高到10%以上。
来源参考文献1
人源化抗LAG-3激动剂抗体IMP761对结核菌素诱导的食蟹猴迟发型超敏反应模型具有免疫抑制作用。
IMP761使DTH部位炎性T细胞浸润减少至对照水平的三分之一。在体外，IMP761降低了自身抗原诱导的T细胞的增殖和活化，平均抑制率为50%。
ICP激动剂抗体的免疫抑制作用也在移植物抗宿主病（GVHD）和哮喘模型中得到证实。
研究表明，抗VISTA激动剂抗体的治疗显著延长了GVHD模型小鼠的存活时间，接受治疗的小鼠能够活18个月，没有GVHD、感染或癌症的迹象。当用抗VISTA抗体治疗OVA诱导的小鼠哮喘时，这些小鼠支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞的积聚减少到未治疗对照水平的三分之一。
来源参考文献1
GSK-2831781（IMP731）是一款靶向LAG3的人源化IgG1单体，通过Fc岩藻糖基化修饰增强了ADCC活性，降低LAG-3表达的活化T细胞数量。
虽然GSK已经终止了GSK2831781针对活动性溃疡性肠炎的II期临床研究项目，但其仍在开展进一步的疗效、安全性和生物学机制评估，以确定GSK2831781的下一步临床开发计划。
此外，GSK也在开发GSK2831781的银屑病适应症，目前处于I期阶段。
治疗自身免疫性疾病，原则上应发挥免疫抑制作用。通常，这种抑制不仅发生在自身免疫上，也发生在健康的免疫上，可能导致免疫缺陷和不良副作用。
然而，根据已有ICP疗法的报道数据，这些疗法似乎没有严重的副作用，Abatacept已经在临床上被证明是安全的，GSK-2831781在1期临床实验的的数据也显示了良好的安全性（NCT03965533和NCT02195349）。
以ICPs为靶点的实验性治疗显示出相对温和且可接受的副作用，本文中所描述的各种治疗方法均未出现严重副作用。
小结
总的来说，ICP靶向的自身免疫性疾病疗法的发展仍处于起步阶段，批准用于临床的药物较少，已发表的研究也较少。
这种情况可归因于多方面的因素：在癌症治疗发展方面的更大研究努力和投入、发展癌症治疗的紧迫性、对自身免疫性疾病治疗更高安全性的要求等等。
然而，这也为探索ICPs作为自身免疫疾病治疗靶点提供了更广阔的视野和发展空间。
鉴于ICP作为治疗靶点在自身免疫疾病方面的潜力，有理由相信ICPs疗法在未来会取得更多的成功，有望成为自身免疫性疾病治疗的一个新的方向。
参考文献：
1、Immune Checkpoints, a Novel Class of Therapeutic Targets for Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2021; 12: 645699.
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