二甲双胍致乳酸性酸中毒的病例报告
2012-03-10 MedSci MedSci原创
引言二甲双胍是一种治疗2型糖尿病的口服降糖药物，1995年由美国食品和药品管理局（FDA）批准上市。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果提供了很好的证据表明，二甲双胍对于超重患者糖尿病并发症的长期发病率具有有益作用 [1]。双胍类减少丙氨酸、丙酮酸和乳酸的糖异生。在某些情况下乳酸堆积可能会增加[2]。当谨慎使用时，二甲双胍引起乳酸性酸中毒是较为罕见的。乳酸性酸中毒较为罕见，但后果严重，死亡率高达
引言
二甲双胍是一种治疗2型糖尿病的口服降糖药物，1995年由美国食品和药品管理局（FDA）批准上市。
英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果提供了很好的证据表明，二甲双胍对于超重患者糖尿病并发症的长期发病率具有有益作用 [1]。
双胍类减少丙氨酸、丙酮酸和乳酸的糖异生。在某些情况下乳酸堆积可能会增加[2]。当谨慎使用时，二甲双胍引起乳酸性酸中毒是较为罕见的。
乳酸性酸中毒较为罕见，但后果严重，死亡率高达50％[3]。这是一类高阴离子间隙代谢性酸中毒，与各种病理过程相关。乳酸性酸中毒也是死亡率的预后指标[4]。
在合并其它可导致高乳酸血症疾病如心力衰竭、缺氧和败血症的患者，二甲双胍可诱发乳酸性酸中毒。这一并发症的总发病率是每1000患者-年0.05例。几乎所有的报告病例都有乳酸性酸中毒的危险因素[5]。但对于任一单个病例，无法确定二甲双胍在何种程度上促进了乳酸性酸中毒的发生[6]。
Salpeter等[7]对194项研究进行荟萃分析，发现服用和不服用二甲双胍的糖尿病患者乳酸性酸中毒的发病率没有差别。
我们报告两名年龄较大的成人患者，因2型糖尿病接受二甲双胍治疗期间发生严重乳酸性酸中毒而入院的病例。
病例报告
患者1
一名77岁的白人女性因腹部疼痛加重伴呕吐2周被送往急诊室。入院前两天，患者出现精神运动性激越。既往有2型糖尿病、高血压和脑血管疾病病史。1个月前发生卒中，现已完全恢复；当时肌酐正常，出院后服用下列药物：二甲双胍每日3g，培哚普利每日8 mg，辛伐他汀每日20 mg。
入院检查示格拉斯哥昏迷量表评分12/15（E4V3M5），血压136/87 mmHg，脉搏每分钟100次，呼吸频率每分钟20次，核心体温36.6 ° C。尽管可平静呼吸室内空气，但脉搏血氧仪测定的血氧饱和度为97％，患者仍有灌注不足的体征。
初步检查显示：肌酐6mg/dL，钠142 mEq/L，钾4.7 mEq/L，氯103 mEq/L，葡萄糖216 mg/dL、C -反应蛋白3.14 mg/dL。全血细胞计数（CBC）计数显示白细胞22.4 × 109/L，血红蛋白13.8 g / dL，血小板计数365 × 109/L。动脉血气显示严重乳酸性酸中毒（pH 6.87, PaCO2 8.2 mmHg, PaO2 146 mmHg, HCO3- 1.4 mEq/L，血乳酸16 mmol/L）。入院时胸部X线和心电图均正常。血清毒理学结果，即苯二氮卓类、三环类抗抑郁药、阿片类和巴比妥类药物检测均为阴性。
患者入住重症监护病房（ICU），诊断为二甲双胍乳酸性酸中毒。进行连续性静脉-静脉血液透析（CVVHD），透析液流量为2L/h，血液滤过采用Fresenius HF BIC溶液，流量为35ml/kg/ h，钾浓度按需要为2 mEq/L和4 mEq/L，采用高通量透析膜（ultraflux AV 600s）。进行气管内插管和机械通气。
CVVHD进行4小时后，酸碱状态有显著改善，血乳酸水平减半（表1）。在第3天，患者成功脱离呼吸机。第5天，诊断为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌血流感染，使用万古霉素治疗。第7天患者从ICU转至肾内科病房。
表1 患者1 - 入院时、连续静脉-静脉血液透析滤过后4小时和12小时后动脉血气结果。
二甲双胍是一种治疗2型糖尿病的口服降糖药物，1995年由美国食品和药品管理局（FDA）批准上市。
英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果提供了很好的证据表明，二甲双胍对于超重患者糖尿病并发症的长期发病率具有有益作用 [1]。
双胍类减少丙氨酸、丙酮酸和乳酸的糖异生。在某些情况下乳酸堆积可能会增加[2]。当谨慎使用时，二甲双胍引起乳酸性酸中毒是较为罕见的。
乳酸性酸中毒较为罕见，但后果严重，死亡率高达50％[3]。这是一类高阴离子间隙代谢性酸中毒，与各种病理过程相关。乳酸性酸中毒也是死亡率的预后指标[4]。
在合并其它可导致高乳酸血症疾病如心力衰竭、缺氧和败血症的患者，二甲双胍可诱发乳酸性酸中毒。这一并发症的总发病率是每1000患者-年0.05例。几乎所有的报告病例都有乳酸性酸中毒的危险因素[5]。但对于任一单个病例，无法确定二甲双胍在何种程度上促进了乳酸性酸中毒的发生[6]。
Salpeter等[7]对194项研究进行荟萃分析，发现服用和不服用二甲双胍的糖尿病患者乳酸性酸中毒的发病率没有差别。
我们报告两名年龄较大的成人患者，因2型糖尿病接受二甲双胍治疗期间发生严重乳酸性酸中毒而入院的病例。
病例报告
患者1
一名77岁的白人女性因腹部疼痛加重伴呕吐2周被送往急诊室。入院前两天，患者出现精神运动性激越。既往有2型糖尿病、高血压和脑血管疾病病史。1个月前发生卒中，现已完全恢复；当时肌酐正常，出院后服用下列药物：二甲双胍每日3g，培哚普利每日8 mg，辛伐他汀每日20 mg。
入院检查示格拉斯哥昏迷量表评分12/15（E4V3M5），血压136/87 mmHg，脉搏每分钟100次，呼吸频率每分钟20次，核心体温36.6 ° C。尽管可平静呼吸室内空气，但脉搏血氧仪测定的血氧饱和度为97％，患者仍有灌注不足的体征。
初步检查显示：肌酐6mg/dL，钠142 mEq/L，钾4.7 mEq/L，氯103 mEq/L，葡萄糖216 mg/dL、C -反应蛋白3.14 mg/dL。全血细胞计数（CBC）计数显示白细胞22.4 × 109/L，血红蛋白13.8 g / dL，血小板计数365 × 109/L。动脉血气显示严重乳酸性酸中毒（pH 6.87, PaCO2 8.2 mmHg, PaO2 146 mmHg, HCO3- 1.4 mEq/L，血乳酸16 mmol/L）。入院时胸部X线和心电图均正常。血清毒理学结果，即苯二氮卓类、三环类抗抑郁药、阿片类和巴比妥类药物检测均为阴性。
患者入住重症监护病房（ICU），诊断为二甲双胍乳酸性酸中毒。进行连续性静脉-静脉血液透析（CVVHD），透析液流量为2L/h，血液滤过采用Fresenius HF BIC溶液，流量为35ml/kg/ h，钾浓度按需要为2 mEq/L和4 mEq/L，采用高通量透析膜（ultraflux AV 600s）。进行气管内插管和机械通气。
CVVHD进行4小时后，酸碱状态有显著改善，血乳酸水平减半（表1）。在第3天，患者成功脱离呼吸机。第5天，诊断为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌血流感染，使用万古霉素治疗。第7天患者从ICU转至肾内科病房。
表1 患者1 - 入院时、连续静脉-静脉血液透析滤过后4小时和12小时后动脉血气结果。
| 0 h | 4 h | 12 h | |
| pH | 6.8 | 7.434 | 7.4 |
| PaCO2 (mmHg) | 8.2 | 15 | 22.9 |
| PaO2 (mmHg) | 146 | 125 | 108.4 |
| SaO2 (%) | 97.10 | 99.5 | 98.9 |
| HCO3- (mEq/L) | 1.4 | 10.1 | 14.1 |
| Lactate (mmol/L) | 16 | 7.3 | 5 |
30天时肾功能完全恢复，60天时患者出院，出院带药为胰岛素和格列齐特
患者2
一名69岁男性因精神状态改变、意识模糊送至急诊室就诊。既往病史包括2型糖尿病，稳定型心绞痛和高血压。既往无住院治疗史。常用的药物包括二甲双胍（4g/d），硝酸异山梨酯（60 mg /d），格列齐特glycazide（60mg/d）和阿司匹林（150 mg /d）。
入院时，患者严重心动过缓，脉率每分钟30次，呼吸频率每分钟28次，核心体温36.0℃，袖带法血压测不到。体检无其他显著异常。心电图示完全房室传导阻滞，患者立即植入体外起搏器后血流动力学显著改善，血压升至127/76 mmHg。
初步检查显示：肌酐2.2mg/dL、钠135 mEq/L、钾3.4 mEq/L、葡萄糖436mg/dL。动脉血气显示严重乳酸性酸中毒（pH值6.7，PaCO2 32.4mmHg，PaO2 68.2mmHg，HCO3 - 5.0 mEq/L，乳酸18 mmol/L）。血象显示正常细胞正常色素贫血（血红蛋白8g/dL）、轻度血小板减少（血小板130×109 / L）。尿沉渣镜检发现糖尿。胸部X线检查均正常。血清毒理学结果，即苯二氮卓类、三环类抗抑郁药、阿片类和巴比妥类药物检测均为阴性。
由于入院诊断为酮症酸中毒，患者开始输注液体、碳酸氢钠及胰岛素治疗。在植入临时起搏器时，患者发生了呼吸心跳骤停和休克。此后被转至ICU病房，诊断为二甲双胍相关性乳酸性酸中毒，并使用升压支持。相应的，开始CVVHD，透析液流量为2L/h，血液滤过采用Fresenius HF BIC溶液，流量为35ml/kg/ h，钾浓度按需要设为2 mEq/L和4 mEq/L，采用高通量透析膜（ultraflux AV 600s）。
CVVHD 4个小时后患者病情稳定，酸碱状态改善，乳酸水平下降（表2）。在入住ICU12小时内，患者不再需要升压支持，恢复稳定的窦性节律，因此去除心脏起搏器。第3天，停止CVVHD，肾功能完全恢复。第3日诊断早发性呼吸机相关性肺炎，经验性选用广谱抗生素哌拉西林/他唑巴坦。血培养、支气管分泌物和支气管肺泡灌洗均为阴性。第5日患者病情好转，成功脱离呼吸机；第7日出院。
表2 患者2 -入院时、连续静脉-静脉血液透析滤过后4小时和12小时后动脉血气结果。
| 0 h | 4 h | 12 h | |
| pH | 6.7 | 7.34 | 7.43 |
| PaCO2 (mmHg) | 32.4 | 23.1 | 29.8 |
| PaO2 (mmHg) | 68.2 | 62 | 101.4 |
| SaO2 (%) | 77.1 | 93.1 | 97.2 |
| HCO3- (mEq/L) | 5 | 12 | 15 |
| Lactate (mmol/L) | 18 | 9.8 | 3.4 |
讨论
关于使用二甲双胍和乳酸性酸中毒之间的关联目前仍存在争议[6]。二甲双胍对乳酸性酸中毒发生的独立作用仍然未知。然而，二甲双胍相关的乳酸性酸中毒被公认为是一个潜在的致命疾病，可能发生于禁忌使用该药的的患者，如肾功能衰竭、败血症、低氧血症和酗酒者[5,8]。
我们报告的两例病例，除二甲双胍外，没有发现其它可导致如此严重乳酸性酸中毒的病因；尽管由于当时葡萄牙无法测定二甲双胍，因此未测定二甲双胍的血药浓度。病例均为2型糖尿病患者，无发生乳酸性酸中毒的危险因素如肾功能衰竭。我们也未发现任何已知可促发如此严重乳酸性酸中毒的因素，如脱水或有毒药物或感染迹象。两名患者共同的因素是使用高剂量二甲双胍，特别是第二例患者二甲双胍每日剂量高于FDA的推荐；另一因素是老龄，患者年龄超过70岁。另一个未曾预料且未说明的发现是既往无肾功能不全的患者出现急性肾功能衰竭。我们的疑问是老年患者使用高剂量二甲双胍是否可以导致急性肾功能衰竭以及因药物蓄积所致的乳酸性酸中毒；因为二甲双胍是不被代谢，由肾脏排出体外的。一些研究显示，血清肌酐和血浆二甲双胍以及血浆二甲双胍和动脉乳酸之间具有正相关[9]。
二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的临床表现不具有特异性。严重低血压伴全身血管阻力降低和呼吸衰竭需要机械通气也有报道[9,10]。
对于二甲双胍相关的乳酸性酸中毒，建议采取积极的治疗策略。二甲双胍乳酸性酸中毒的治疗包括适当的支持治疗，并发疾病治疗，纠正酸中毒，加速乳酸代谢，肾脏排泄或透析促进药物消除 [11]。
我们对这两例病例采取了早期积极的血液透析滤过治疗，即使患者存在非常严重的酸中毒，也改善了患者的预后。二甲双胍是一个分子量小，不与血浆蛋白结合的分子，可以通过透析排出体外；两例患者经过12小时连续静脉 - 静脉血液透析滤过完全纠正酸中毒和乳酸血症。
透析技术足以治疗服用二甲双胍的2型糖尿病患者发生的乳酸性酸中毒，因为透析可迅速纠正酸碱紊乱，部分清除二甲双胍[12]。
由于二甲双胍相关性乳酸性酸中毒的死亡率高达50％，我们应着重识别危险因素进行预防[13]。认识和识别二甲双胍的注意事项和禁忌是降低乳酸性酸中毒发病率和死亡率的关键。
结论
二甲双胍相关的乳酸性酸中毒是一种罕见、可预防，但危及生命的不良事件；对于高阴离子间隙代谢性酸中毒和血乳酸浓度高的患者，应高度怀疑二甲双胍相关性乳酸性酸中毒[11,14]。每日二甲双胍剂量不应超过2.5g，二甲双胍剂量应根据患者年龄进行重新评估 [15]。
参考文献
[1] Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998, 352:854-865.
[2] Wiholm BE, Myrhed M: Metformin-associated lactic acidosis in Sweden 1977-1991. Eur J Clin Pharmacol 1993, 44:589-591.
[3] Blow O, Magliore L, Claridge JA, Butler K, Young JS: The golden hour and the silver day: detection and correction of occult hypoperfusion within 24 hours improves outcome from major trauma. J Trauma 1999, 47:964-969.
[4] Weil MW AAA: Experimental and clinical studies on lactate and pyruvate as indicators of acute circulatory failure. Circulation 1970, 16:989-1001.
[5] Misbin RI, Green L, Stadel BV, Gueriguian JL, Gubbi A, Fleming GA: Lactic acidosis in patients with diabetes treated with metformin. N Engl J Med 1998, 338:265-266.
[6] Misbin RI: The phantom of lactic acidosis due to metformin in patients with diabetes.Diabetes Care 2004, 27:1791-1793.
[7] Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE: Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2003, 163:2594-2602.
[8] Davidson MB, Peters AL: An overview of metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Am J Med 1997, 102:99-110.
[9] Lalau JD, Lacroix C, Compagnon P, de Cagny B, Rigaud JP, Bleichner G, Chauveau P, Dulbecco P, Guerin C, Haegy JM, et al.: Role of metformin accumulation in metformin-associated lactic acidosis. Diabetes Care 1995, 18:779-784.
[10] Teale KF, Devine A, Stewart H, Harper NJ: The management of metformin overdose.Anaesthesia 1998, 53:698-701.
[11] Chang CT, Chen YC, Fang JT, Huang CC: Metformin-associated lactic acidosis: case reports and literature review. J Nephrol 2002, 15:398-402.
[12] Lalau JD, Westeel PF, Debussche X, Dkissi H, Tolani M, Coevoet B, Temperville B, Fournier A, Quichaud J: Bicarbonate haemodialysis: an adequate treatment for lactic acidosis in diabetics treated by metformin. Intensive Care Med 1987, 13:383-387.
[13] Gowardman JR, Havill J: Fatal metformin induced lactic acidosis: case report. N Z Med J 1995, 108:230-231.
[14] Hulisz DT, Bonfiglio MF, Murray RD: Metformin-associated lactic acidosis. J Am Board Fam Pract 1998, 11:233-236.
[15] Kovacs KA MAR: Metformin-associated Lactic Acidosis. Can J Clin Pharmacol 1996, 3:90-94.
小提示：本篇资讯需要登录阅读，点击跳转登录
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#乳酸性酸中毒#
39
#酸中毒#
37
#中毒#
45
#病例报告#
37