林金秀：高血压新药物和器械治疗进展

高血压是包含诸多危险因素的复杂疾病，在血压管理方面除应用传统生活方式干预和五大类降压药物治疗外，临床上采用新的治疗手段显得尤为迫切。尽管很多年来全球高血压防治领域在新药研发、新治疗靶点探索等方面均没有出现特别耀眼的进展，但随着医疗技术的不断进步，目前各种新型药物和器械治疗方法正在逐渐崭露头角，有些已走向临床应用，临床医师和科学家的探索并没有停滞。在今年举行的2020年中国高血压年会暨第22届国际高血压及相关疾病学术研讨会线上会议上，福建医科大学附属第一医院林金秀教授对此进行了较为全面的归纳阐述。

高血压的新药研发在路上

近几十年来，高血压的机制研究并未取得重大突破，主要仍集中在RAAS系统、利钠肽系统、血管内皮系统、交感神经系统及免疫系统，相关新药的研发也主要集中在上述系统。以下为13个近年来高血压新药研发的靶点或药物。

（1）沙库巴曲缬沙坦。该药物除了包含ARB外，还包含中性内肽酶抑制剂，其可使利钠肽降解减少达到利尿扩血管的作用，目前该药物已应用于临床。与常规ARB药物相比，沙库巴曲缬沙坦可进一步多下降SBP 4 mmHg和DBP 2 mmHg，进而将高血压的达标率提高约25%。（图1）

图1. 新型降压药物——沙库巴曲缬沙坦和内皮素拮抗剂的作用机制

（2）中性内肽酶和内皮素转化酶双重抑制剂（Daglutril）。内皮素是体内最强大的血管收缩剂，既往内皮素抑制剂主要用于肺动脉高压，而应用于高血压领域不多。新的内皮素抑制剂除了具有内皮素转化酶的抑制作用外，还可抑制中性内肽酶，且还可拮抗内皮素A/B2受体，再加上该类药物还具有钙拮抗剂的作用，最终可通过多重机制，提高降压效果。因此，内皮素抑制剂也将是未来降压药物研发非常重要的方向。（图1）

（3）ACE2激动剂（如XNT，DIZE，rhACE2）；

（4）血管紧张素1~7类似物（H-β-CD/Ang 1-7）；

（5）肽段和非肽段Mas激动剂（AVE0991、CGEN-8565）；

（6）血管紧张素2受体激动剂（C21）；

（7）Alamandine复合物（Alamandine/HPβCD）；

（8）疫苗（ATRQβ-001、ATR12181） 。单一药物治疗通常很难达到预期效果，未来将更有可能通过将以上3~8类药物进行联合应用，达到更强降压效果和靶器官保护作用。（图2）

图2. 新型降压药物的作用机制

（9）醛固酮合成酶抑制剂。螺内酯或益普利酮具有降压效果，但副作用偏大。当前选择性盐皮质激素受体拮抗剂（LCI699）副作用减少，且其可通过抑制醛固酮的合成使血压可进一步下降约5 mmHg，但其带来的是ACTH水平的增加，进而带来皮质醇水平升高和副作用的增加。新的两种正在进行I期临床研究的药物RO6836191和LY3045697，可高选择性阻断醛固酮合成酶进而抑制醛固酮的合成，其降压效果有待更深入研究。

（10）NHE3受体拮抗剂。人体摄入的钠可通过肠道的NHE3受体进入血液，增加血容量进而升高血压，新的药物NHE3受体拮抗剂Tenapanor可抑制肠道NHE3受体对于钠的吸收，降低血压。

（11）利钠肽受体激动剂。通过激活利钠肽受体增加尿钠排泄、减少血管平滑肌细胞增生和氧化应激，进而降低血压；

（12）多巴胺β-羟化酶抑制剂。多巴胺在多巴胺β-羟化酶的作用下，可分解为去甲肾上腺素，引起血压升高；多巴胺β-羟化酶抑制剂则可通过抑制多巴胺转换为去甲肾上腺素进而降低血压；

（13）Ouabain抑制剂。该药物降压效果有限，目前在动物研究中具有一定降压效果，暂未进行人体试验。

总体而言，从目前来看沙库巴曲缬沙坦、内皮素抑制剂、NHE3受体抑制剂、多巴胺β-羟化酶抑制剂可能是未来较为具有前景的新型降压药物。以下为众多正在进行临床研究的药物。（表1）

表1. 正在进行临床研究的新型降压药物
    
高血压器械治疗进展——RDN

和BAT术为未来新秀

近几年来，高血压的外科及器械治疗发展迅速，以下对主要治疗手段进行了简要阐述。
微血管减压术（MVD）：延髓头端腹外侧区（RVLM）或IX、X脑神经根入脑区（REZ）很容易受到椎动脉的压迫，一旦椎动脉压迫这些神经，就会引起人体交感神经过度激活进而升高血压。MVD术通过在上述神经受压迫处采用一个垫片加以分开，就能解除相关高血压的发生。该技术主要用于治疗神经源性高血压，有效率多在70%~80%。

颈动脉压力感受性反射器激活疗法（BAT）：现在BAT术的相关仪器设备比既往先进得多，当前仅需进行单侧颈动脉刺激便可带来约30/15 mmHg的血压下降。值得一提的是，既往研究发现，采用BAT刺激颈动脉可能会引起血管内膜的增生和局部炎症，但随着技术的不断成熟和器械的不断更新，类似并发症已明显减少。因此，BAT将很可能是未来治疗高血压的有效手段。

压力感受性反射器被动扩大装置（MobiusHD支架、血管外支架-Starfix）：该装置类似于耳朵助听器，通过支架置入可增加颈动脉窦对血压的敏感度，使血压升高时可及时向大脑发出信号，抑制交感神经活性，从而降低血压。

髂动静脉吻合术：该手术采用Coupler支架经皮穿刺后，于髂静脉和髂动脉末梢构成约4 mm的动静脉吻合通道，使动脉血流入静脉，改善动脉顺应性，降低外周循环阻力进而达到降压效果。在ROX CONTROL HTN1试验中，采用该手术可使1年血压降低25.1/20.8 mmHg。但该手术可能造成静脉动脉化，造成心脏肥厚、心功能不全等，长期安全性研究仍在进行中。

脑深部电刺激（DBS）：既往该手术主要用于治疗帕金森和头痛，但结果发现术后患者的血压也可明显改善。该技术有待于进行更多临床研究。

频率反应性双腔心脏起搏器：该技术采用的起搏器内置有程序血压控制（PHC），可使房室间期在较短（20~80 ms）和较长（10~180 ms）时间间隔交替转换，调节自主神经系统兴奋性，调节心脏的前、后负荷，进而控制血压的变化。Moderato-HTN试验表明，采用该手术3个月后可降低SBP14.2±9.8 mmHg，术后2年SBP降低20 mmHg。目前，针对该技术的Moderato II试验正在进行。

迷走神经刺激术（VNS）：VNS主要用于治疗癫痫、特发性震颤及认知功能疾病。目前已在动物研究中被证明可有效降压，但暂缺乏临床研究结果。

去肾交感神经术（RDN）

目前，临床器械治疗高血压的主要手段是RDN。Symplicity HTN-1和Symplicity HTN-2研究表明，RDN具有明显降低血压效果，但后来的Symplicity HTN-3研究却显示RDN的治疗效果未优于假手术组，因此业界开始对RDN术产生怀疑。直到今年ACC 2020会议上SPYRAL-HTN OFF MED关键性试验的公布，该试验在既往研究基础上，对试验设计、入组人群、手术方法、结果解读等进行改进后，再次证明了RDN具有显著降压效果。

福建医科大学附属第一医院在此基础上也注册了中国的RDN研究，纳入35例CKD合并高血压的患者（其中顽固性高血压患者20例），采用CARTO建立主动脉及肾动脉三维模型，术中不仅对肾动脉主干和分支进行消融，而且采用的是网篮多级消融以使消融更加全面、彻底，随访2年。研究发现，采用RDN治疗可较术前显著降低CKD合并高血压患者2年后SBP 39.33±15.38 mmHg，DBP 20.00±10.49 mmHg，且降压药物使用量显著下降（5.06±1.79 vs. 3.0±1.41）。（表2）

表2. 中国RDN注册研究的降压效果

通过对不同CKD分期患者术后3个月家庭自测血压数据进行分析，结果也显示，RDN可给CKD 2~5期患者带来16.18±10.46 mmHg~35.98±14.87 mmHg的降SBP效果和4.28±8.56~20.72±14.51 mmHg的降DBP效果（表3）。因此，总体而言，RDN是一个有效、安全的降压技术。目前，更深层次的研究正在进行中，包括RADIANCE-HTN TRIO研究、Pivotal研究、IBERIS-HTN研究。


表3. 不同CKD分期高血压患者RDN术后3个月的降压效果

总 结

近十余年来，在高血压药物治疗进展方面，总的来说没有突破，但诸多新的降压药物试验正在进行中；因此高血压药物治疗的未来发展充满希望，早期、优化、简化、强化仍是目前降压治疗趋势。在高血压非药物治疗进展方面，新的治疗手段如去肾交感神经术（RDN）、颈动脉压力感受性反射器激活疗法（BAT）的出现，为高血压尤其是为难治性高血压提供了新的选择。