褚倩教授:EGFR 19del和21L858R突变阳性NSCLC的差异与治疗选择

2020-04-09 佚名 肿瘤资讯

表皮生长因子受体(EGFR)突变是亚裔非小细胞肺癌(NSCLC)患者最常见的突变类型,自IPASS研究开启了肺癌靶向治疗之后,人们对EGFR通路的认识越来越深入。在追求精准再精准的今天,EGFR 19

表皮生长因子受体(EGFR)突变是亚裔非小细胞肺癌(NSCLC)患者最常见的突变类型,自IPASS研究开启了肺癌靶向治疗之后,人们对EGFR通路的认识越来越深入。在追求精准再精准的今天,EGFR 19外显子缺失突变(19del)和21外显子L858R突变(21L858R)被认为是两种疾病。

21L858R突变患者亟需更好的治疗方案

从目前已有的数据来看,EGFR TKI单药对于EGFR 19del和21L858R突变阳性NSCLC的疗效是不一样的。第一次认识到这种差异源于阿法替尼的研究。研究者曾对Lux-Lung 3和Lux-Lung 6研究这两项研究做了汇总分析,除了观察主要研究终点无进展生存(PFS)之外,还关注了总生存时间(OS)。在OS分析时,大家发现21L858R患者的OS并没有如预期般延长,而在19del患者中不仅观察到PFS的延长,还第一次观察到OS的显着延长,这个观点令人耳目一新。但是这毕竟只是一项汇总分析,证据级别并不高。此后,在第二代EGFR TKI达可替尼的ARCHER 1050研究中,根据突变类型进行分层,亚组分析发现,21L858R患者的PFS并没有19del患者的长,21L858R 患者的OS优势也不一定来自于一线达可替尼,后线治疗的贡献可能更大。总体而言,19del患者接受EGFR-TKI单药治疗的获益更多。因此,基于两个药物的两项研究所得出的相同结果,研究者开始注意到19del和21L858R突变也许不同。同样的,第三代EGFR TKI奥希替尼的FLAURA研究,在入组的时候就根据敏感突变的类型进行分层。21L858R亚组的PFS只有14.4个月,而总人群的PFS是破记录的18.9个月。显然FLAURA研究数据又一次证明,21L858R患者接受EGFR TKI一线单药治疗的疗效可能不好。因此,我们更需要关注21L858R突变患者,为他们探索更好的治疗方案。

回到起点,EGFR 19del和21L858R突变有本质差异

从临床试验数据上看到19del和21L858R突变患者的获益不同后,大家就开始着眼于研究为什么这两种突变会不一样?是偶然还是必然?回到基础研究层面,从机制的角度看,二者的疗效差异是必然的。

首先,在肺癌的发生发展过程中,EGFR激酶催化域的作用最大,催化域的构型决定了激酶的活性。现有的研究表明,19del突变和21L858R突变均可使EGFR激酶处于活化状态,但不同突变位点的激酶区域活化机制和活化状态的高低其实不一样。21L858R突变发生于与αC螺旋结合的下半部分,当亮氨酸突变为精氨酸(L→R)后,结合域很难形成疏水核区,因此我们看到αC螺旋区段处于活化状态,但仅仅是活化状态,并不是最高的活化状态。而19del突变蛋白缩短了上半部分与αC螺旋结合,通过αC螺旋旋转活化激酶构型。缩短后的19del突变蛋白结构更为紧凑,因此EGFR激酶处于最高活性状态。这就从一定程度上决定了,当使用EGFR TKI抑制时,EGFR激酶处于最高活性状态的19del突变患者获得的疗效最好。

第二,一个癌细胞的增殖通常有多条通路共同驱动,共同驱动也会让癌细胞体现出多种不同的突变亚型。在一些转化研究中,比如中山大学附属肿瘤医院张力教授团队2018年在JAMA Oncology上发表的一项研究表明,EGFR突变合并不同突变的患者对EGFR TKI的疗效也不一样。其中,合并突变多,尤其是某些特殊的合并突变会降低疗效。该研究还特别发现,21L858R突变共存突变发生率更高,一般会和KRAS、TP53、PTEN基因突变合并出现,因此,21L858R突变接受EGFR TKI单药治疗的疗效略差。

第三,聚焦21L858R突变本身的特点。一些临床前研究发现,合并胸腔积液的患者,21L858R突变率比接受外科手术的早期患者的突变率更高。进一步研究发现,21L858R突变可通过一系列的分子生物学途径使肿瘤具有更强的侵袭性,可能与肿瘤新生血管相关。所以,21L858R突变的内在特点也导致这类患者的预后较差。相信随着以后更多的转化研究的深入探索,我们可能还会了解更多有关21L858R突变接受EGFR TKI治疗疗效差的原因。

A+T方案带来19.5个月PFS,性价比高,或为21L858R突变患者的首选

EGFR 21L858R突变阳性晚期NSCLC患者,有没有更好的治疗方案?这个问题自Lux-Lung3和Lux-Lung6汇总分析结果发表,就有很多患者非常关心。患者提出的问题,也是医生想解决的问题。

首先,正如上文所述,临床前数据提示,21L858R突变可能与肿瘤新生血管相关。如果研究EGFR TKI与抗VEGFR信号通路药物之间的关系,我们会发现两药具有协同作用。基于这样的临床前研究,我们开展了很多类似的临床研究。在来自日本的Ⅱ期JO25567研究中,贝伐珠单抗(A)+厄洛替尼(T)的联合治疗使患者的PFS延长到16个月,此后又开展了NEJ026研究,A+T获得了16.9个月的PFS。这些研究数据均来自于日本,中国人的情况怎么样呢?在2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上,广东省人民医院周清教授汇报了来自中国的ARTEMIS(CTONG 1509)研究,研究发现,A+T的PFS也显着延长到18个月,降低疾病进展风险45%。

那么,21L858R和19del突变应用A+T联合方案的疗效如何?NEJ026研究中,21L858R突变患者采用A+T联合治疗的PFS达到17.4个月,比19del患者的16.6个月PFS更长。ARTEMIS研究也根据突变类型进行了相应分析,21L858R突变患者接受A+T的PFS为19.5个月,对照组的中位PFS达到9.7个月。A+T的表现非常亮眼,这也是目前前瞻性随机对照研究中治疗21L858R突变患者达到的最好结果。当然,在ARTEMIS研究中,A+T治疗19del突变患者的疗效也不错,PFS达到17.9个月,比既往的研究结果更好。未来,我们也更加期待,延长随访时间后,ARTEMIS研究可能会带来OS的惊喜。

现有的这两项Ⅲ期随机对照临床研究的结果都证实了,21L858R突变患者接受A+T治疗的效果优于EGFR TKI单药治疗。非头对头比较来看,ARTEMIS研究中21L858R患者的19.5个月PFS,甚至在数值上超越了FLAURA研究中奥希替尼一线单药治疗总人群的18.9个月PFS。另外,结合中国的实际情况和现在的医保政策,贝伐珠单抗和厄洛替尼均纳入医保,相较于奥希替尼,21L858R突变患者选用A+T方案性价比最高。因此,临床治疗这类患者时,A+T会成为我们的首选。

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  1. 2020-03-31 肿肿

    NSCLC下一步突破在于新靶点了,靶向治疗和免疫治疗基本见顶了,再有新的就需要新机制了

    0

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