阿尔茨海默病治疗几十年没有突破，我们还能做些什么？
2019-07-22 佚名 药明康德
有人把阿尔茨海默病（AD）比作一个“盗贼”，他一点点偷走了你的爱人、父母、长辈的记忆、人格和灵魂，留下来的是一具陌生而空洞的躯壳。从患者家人的角度上讲，AD无疑是一种非常“残忍”的疾病，它也是当今社会无法逃避的健康挑战。据估计，全球有接近5000万AD患者，而这个数字随着人口的老龄化还在加速上升。在众多AD疗法在后期临床试验中纷纷受挫的今天，除了等待创新疗法的开发，我们还能够做些什么，改变些什么？
有人把阿尔茨海默病（AD）比作一个“盗贼”，他一点点偷走了你的爱人、父母、长辈的记忆、人格和灵魂，留下来的是一具陌生而空洞的躯壳。从患者家人的角度上讲，AD无疑是一种非常“残忍”的疾病，它也是当今社会无法逃避的健康挑战。据估计，全球有接近5000万AD患者，而这个数字随着人口的老龄化还在加速上升。在众多AD疗法在后期临床试验中纷纷受挫的今天，除了等待创新疗法的开发，我们还能够做些什么，改变些什么？
上周，阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC 2019）在美国洛杉矶召开。这是世界上专注于痴呆症科学研究的最大型和最具影响力的国际会议之一。今日，药明康德内容团队将与读者一起回顾AAIC 2019上的最新研究结果，而这些最新结果也给我们了一些启示。
降低AD发病风险，从每一个健康习惯做起
AAIC 2019上发布的研究的一个亮点是健康的生活习惯可能抵消痴呆症的发病风险。多项研究表明，健康的生活习惯不但可能将痴呆症的遗传风险降低32%，而且多种不同健康生活习惯的效果可以叠加。药明康德内容团队在上周已经对这些研究进行了报道，“医学新视点”微信号也报道了哈佛大学（Harvard University）医学院麻省总医院的研究团队关于走路预防AD的最新研究。
我们都知道良好的生活习惯可能帮助减少多种疾病的发病风险，包括心血管疾病、2型糖尿病等等。健康的生活习惯能够改善大脑健康并不是一个全新的理念，而近年来的科学研究则为这一理念提供了数字化的证据。不仅如此，科学家们还在进行更为深度的试验，试图确定哪些身体锻炼类型和锻炼水平能够达到预防AD的效果。
美国维克森林大学（Wake Forest University）的研究人员正在开展一项名为EXERT的临床试验，他们计划招募300名具有轻度记忆缺陷的老年人，将他们分为两组。一组进行有氧运动，例如在跑步机上跑步，另一组进行拉伸和柔韧性锻炼。在为期18个月的试验中，研究人员不但将检测志愿者的记忆和认知能力，还将测量他们大脑的血流状态，大脑萎缩程度，以及与AD相关的有毒蛋白水平。
“这些数据不但会帮助我们确定锻炼能否带来更好的临床结果，而且了解背后的科学机制。”这项研究的负责人之一，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的神经科学教授Howard Feldman博士说。
创新疗法探索淀粉样蛋白以外的治疗策略
基于淀粉样蛋白假说（β-amyloid hypothesis）的在研疗法在临床试验中的连续失败已经让药物研发人员转向探索其它治疗AD的策略。近日阿尔茨海默病药物发现基金会发布的报告也表明，处于临床开发阶段的102种在研疗法中，74%靶向淀粉样蛋白和tau蛋白以外的创新靶点。
图片来源：参考资料
在AACI 2019上，研究人员也公布了其中一些创新疗法的最新进展：
鼻内给药胰岛素可能延缓AD患者轻度认知障碍的进展
胰岛素最为人熟知的功能可能是调节血糖水平，然而， 它在改善大脑功能方面也有重要的作用，包括提高大脑血流量、增强神经细胞之间的交流，以及保护大脑不受淀粉样蛋白和异常tau蛋白的侵害。
在AD患者中，大脑的胰岛素水平较低，或者胰岛素无法得到充分的利用，因此提高大脑中的胰岛素水平可能帮助改善大脑功能，但是注射到体内的胰岛素不会直接进入大脑，并且可能导致血糖降低的副作用。
维克森林大学研究人员开发了一种鼻喷雾剂，让通过鼻内给药的胰岛素能够穿过血脑屏障，直接影响大脑中的神经元功能。
在一项包含289名患者的临床试验中，使用一种鼻喷雾剂设备的49名患者在接受治疗18个月之后，认知能力评分比对照组高6分（p=0.018）。“这是具有临床意义的改变，”这项研究的负责人Suzanne Craft博士说：“我们估计这相当于将疾病进展速度延缓了1-2年。”
研究人员目前正在筹划3期临床试验来验证这一结果。
病原体导致AD的假说接受随机临床试验的检验
近年来，多项研究显示，细菌、病毒或其它微生物的感染可能与AD发病相关。去年在Neuron杂志上发表的一篇研究用大数据分析发现病毒感染可能触发大脑的炎症反应，从而引发AD。今年在Science Advances上发表的研究则表明，导致牙周炎的牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）可能是导致AD的原因。然而，过去的试验大多找到的是病原体感染与AD发病之间的相关性，而不是因果性。与淀粉样蛋白假说一样，病原体导致AD的假说最终还是需要通过随机临床试验来验证，靶向病原体的疗法能否真正改变患者的临床症状。
Cortexyme公司就在致力于做到这一点。在AAIC 2019上，该公司介绍了名为GAIN的2/3期临床试验，检验该公司开发的COR388延缓AD疾病进展的疗效。COR388靶向牙龈卟啉单胞菌分泌的有毒蛋白牙龈菌蛋白酶（ginginpain）。在大会上公布的1b期临床试验结果表明，接受COR388治疗的患者在接受治疗28天后，炎症指标下降了30%（p<0.01）。
已经在今年4月启动的2/3期临床试验预计招募570名轻度和中度AD患者。该试验的主要终点为认知能力指标的变化，预计在2021年底获得顶线结果。
为AD护理人员减负
AD与其它疾病不同的一个重要特征是对患者的护理很多时候落在了家庭成员、朋友和志愿护理人员（caregivers）身上。美国阿尔茨海默病协会发布报告中的数据让我们看到他们肩上的负担是多么的沉重：
家人、朋友和志愿护理人肩负起对AD患者83%的护理。
他们中间34%超过65岁，三分之二是女性，三分之一是患者的女儿。
四分之一的痴呆症护理人员不但需要护理他们衰老的父母，同时需要照顾小于18岁的孩子。
护理痴呆症患者一生的花费70%由患者的家庭承担。
与护理其它没有痴呆症的人群相比，痴呆症患者的护理人员出现感情、经济和身体危机的风险提高了100%！
护理AD和其它痴呆症患者为护理人员带来的职业影响（图片来源：参考资料）
这些严酷的数据告诉我们，不仅AD患者需要关护，他们的家人也需要关爱。阿尔茨海默病协会为了帮助这些人设置了24小时不间断热线，每天都有一位获得硕士学位的专职临床医师为他们给予情感支持，提供信息和建议，以及帮助联系本地更多与AD相关的资源。
在AACI 2019上，宾夕法尼亚大学的研究人员公布了这一热线的效果。研究人员发现，这一热线能够将护理人员的情感困扰改善27%，同时将他们管理压力的能力提高29%。而且，70%打通热线的人在一周内实施了医师给出的建议，65%的人能够获得更多支持痴呆症护理的服务。
“护理痴呆症患者的家人往往会感受到社会孤立，并且获得的情感支持有限，”这项研究的负责人，宾夕法尼亚大学的Nancy Hodgson博士说：“这一试点研究的初步结果表明，像阿尔茨海默病协会热线这样的资源能够帮助护理人员降低情感压力和焦虑，并且提高他们采取行动的能力。”
对抗AD，我们能做的不只是等待疗法的出现
谈及AD，很多时候，我们的焦点放在疗法的研发方面，哪些疗法又失败了，我们又找到了哪些AD发病的新起因… 诚然，战胜AD，让老人们能够健康享受晚年的乐趣，离不开有效疗法的开发。而现实是，AD是一种非常复杂的疾病，虽然科研人员的努力让我们对疾病的了解日益深入，在研疗法也变得日渐多元化，但是因为AD疾病发展的缓慢速度和缺乏评估疾病进展的有效生物标志物，临床试验可能需要5-10年的时间才能获得结果。这意味着新一代疗法的出现可能需要更长时间的等待。
“什么时候我们能够用到治疗AD的有效疗法？”可能是科研人员感到最难回答的问题之一，因为，诚实的回答往往意味着打碎提问者的希望。
然而，我们能够做的不只是等待有效疗法的出现，改变生活方式，采纳健康习惯的钥匙就掌握在我们的手中。努力降低AD发病的风险，是每个人都力所能及的事情！
同时，我们也不应该忽略那些AD患者的家人，是他们忍受着在原本的“黄金岁月”看到陪着走过一生的“老伴”一天天变为路人的痛苦，是他们肩上“上有老，下有小”的重担因此更为艰难。对他们的关爱不需要高深的医学知识，需要的是我们的一点时间和努力！
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