MSS/TMB-L转移性肝内胆管癌一线免疫联合化疗后完全缓解，或与POLD1突变有关

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胆道癌预后较差，可用治疗方案有限。近期免疫检查点抑制剂作为标准一线治疗方案已显示出一定的生存获益，但仍缺乏可预测治疗应答的可靠生物标志物。本病例报告介绍了一名确诊为转移性肝内胆管癌的 61 岁女性患者，该患者接受了度伐利尤单抗联合顺铂与吉西他滨的治疗方案。二代测序结果显示，该患者存在POLD1 R689W突变，微卫星稳定，且肿瘤突变负荷较低。该患者的最佳治疗应答为完全缓解，无进展生存期为 13.8 个月。对生物信息数据库的全面检索显示，POLD1突变在胆管癌中极为罕见，后续有必要针对该突变在胆管癌中的功能开展相关研究。

背 景

胆道癌（BTC）是一类异质性恶性肿瘤，其中胆管癌是最常见的亚型。约 64%-78% 的患者确诊时已处于不可切除或转移性疾病阶段。免疫检查点抑制剂（ICI）目前已是晚期胆道癌的标准治疗方案，TOPAZ-1试验数据显示，接受度伐利尤单抗治疗与未接受该药物治疗的患者无进展生存期（PFS）分别为 7.2 个月和 5.7 个月（P=0.001），总生存期分别为 12.8 个月和 11.5 个月（P=0.021）。KEYNOTE-966试验同样证实，联合免疫检查点抑制剂可延长患者生存期。但目前可用的疗效预测生物标志物仍较为匮乏。本病例报告的研究结果提示，POLD1突变或可作为转移性肝内胆管癌患者接受度伐利尤单抗联合顺铂、吉西他滨治疗应答的有效预测生物标志物，后续仍需开展体外及体内功能研究对该结论加以验证。

病 例

患者女，61 岁，东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为 0 分，2023 年 5 月职工例行体检时偶然发现 5 cm大小的肝脏肿物。体格检查未见结膜苍白、巩膜黄染、蜘蛛痣、可触及腹部包块、墨菲征阳性、海蛇头征（也称水母头征）或肢体凹陷性水肿。既往病史包括高血压、甲状腺结节性肿甲状腺切除术后、子宫肌瘤、慢性结石性胆囊炎。2023 年 6 月，患者接受肝S1/2/3/4叶切除术，病理报告提示为胆管癌，分期pT3N1，镜下可见肝门软组织切缘局灶受累（R1切除），患者拒绝接受辅助化疗。2024 年 2 月即术后 8 个月，随访影像学检查提示疾病进展，转移灶广泛累及左侧第 2 肋骨、双肺、纵隔、肝门淋巴结、腹主动脉旁淋巴结（图1a）、第9胸椎及骶骨，其中第 9 胸椎病灶伴脊髓压迫。

▲图1 接受度伐利尤单抗联合顺铂和吉西他滨治疗前后的腹部CT扫描

患者于 2024 年 2 月 6 日行急诊脊柱手术，术式包括T7-T9椎板切除术、肿瘤减瘤术及T8-T10脊柱后路内固定术。全面基因组分析检出POLD1 R689W突变，其余生物标志物检测结果包括微卫星稳定、肿瘤突变负荷较低（2 个突变/兆碱基），详细分子谱数据见表1。

▲表1 分子检测结果

患者病情平稳后，于 2024 年 2 月 24 日开始接受度伐利尤单抗联合顺铂与吉西他滨的一线治疗，完成 9 周期联合治疗后转为度伐利尤单抗单药维持治疗。受经济条件限制，度伐利尤单抗采用 960 mg减量给药，未使用TOPAZ-1试验中的 1500 mg标准剂量。治疗 3.5 个月后（2024 年 6 月）随访腹部计算机断层扫描（CT）提示，腹主动脉旁淋巴结病变接近完全缓解（图1b）。2025 年 4 月 14 日磁共振成像（MRI）提示疾病进展：T8-T9椎体转移灶累及脊髓造成压迫，骶骨转移灶进展并延伸至S2-S4节段。截至末次随访，该患者总生存期已达 17.6 个月，随访仍在进行中。患者临床病程与治疗应答情况总结见图2。

▲图2 临床病程及治疗反应时间线

讨 论

本病例报告的研究结果提示，对于转移性肝内胆管癌患者，POLD1突变或可作为度伐利尤单抗联合顺铂、吉西他滨治疗应答的有效预测生物标志物。本例患者的最佳肿瘤应答为完全缓解，无进展生存期为 13.8 个月，截至目前总生存期为 17.6 个月，随访仍在进行中。尽管POLD1突变在胆道癌中较为罕见，但仍需开展体外及体内功能验证研究加以证实。

DNA聚合酶ε（POLE）与DNA聚合酶δ（POLD1）是参与DNA复制与修复的核心酶，其突变可能与基因组不稳定及免疫治疗应答相关。POLD1编码DNA聚合酶δ的催化亚基，相关突变可能会损伤核酸校对功能，加剧基因组不稳定。近年研究证据显示，即使不存在高肿瘤突变负荷（TMB）或微卫星高度不稳定（MSI-H）状态，POLE/POLD1突变仍可预测多种癌症对免疫检查点抑制剂的良好应答。Ma等的研究指出，POLE/POLD1突变或可作为预测多种癌症免疫治疗疗效的潜在分子标志物。

POLD1 R689W突变已在结直肠癌与肝细胞癌中被检出，但在胆道癌中鲜有报道。我们对COSMIC、OncoKB及cBioPortal三大生物信息数据库中胆道癌的POLD1突变注释信息进行了全面梳理。根据OncoKB数据库信息，POLD1 R689W属于功能缺失型的潜在致癌突变，位于蛋白的聚合酶结构域；该数据库同时显示，POLD1 R689W已在结直肠癌中被检出，且结直肠癌中的POLD1突变与免疫检查点治疗应答呈正相关。cBioPortal数据库收录的TCGA数据库 2683 例泛癌分析样本中共检出 23 种POLD1突变，其中仅POLD1 T473W突变在胆管癌中被报道，功能尚不明确，综上尚无POLD1 R689W突变在胆管癌中的相关报道。Mertz等的研究显示，大部分POLD1突变见于错配修复（MMR）缺陷的肿瘤中，无明显的核酸外切酶结构域富集特征，且多数突变会影响DNA聚合酶基序中的保守氨基酸残基。Daee等的研究指出，POLD1 R689W突变会编码易错DNA聚合酶，导致自发突变率出现灾难性升高。后续需针对该突变在胆管癌中的作用开展体外及体内功能研究。

Wang等证实，在多个癌种中，携带POLE/POLD1突变的患者接受免疫检查点抑制剂治疗后的总生存期较野生型患者显著延长（中位总生存期：34 个月 vs 18 个月），该效应甚至在微卫星稳定的肿瘤中也存在。尽管其研究队列纳入了 213 例胆管癌患者，其中 11 例（5.2%）携带POLE/POLD1突变，但生存分析覆盖了所有癌种患者，未针对胆管癌亚组进行单独分析。本例患者携带POLD1 R689W突变，呈现出良好的治疗应答与生存期延长，目前该点突变在胆管癌中的功能研究较为有限，有待后续进一步探索。

给药剂量是另一项值得关注的要点。本例患者使用了减量的度伐利尤单抗（960 mg），未采用TOPAZ-1试验中的 1500 mg标准剂量。Huang等的研究显示，与 1000-1500 mg的高剂量相比，使用低于 1000 mg的度伐利尤单抗可能与更差的临床结局相关。尽管用药剂量未达最优，本例患者仍获得了极佳的治疗应答，提示POLD1突变或可作为免疫检查点抑制剂联合化疗应答的正向预测生物标志物。

尽管存在低TMB、微卫星稳定的特征，POLD1突变肿瘤仍呈现更优的免疫治疗应答，一个可能的解释是：DNA修复缺陷可导致肿瘤浸润淋巴细胞增多、免疫检查点分子上调，从而形成有利于免疫检查点抑制剂发挥疗效的肿瘤微环境。

综上，本文报道了 1 例携带POLD1 R689W突变的转移性肝内胆管癌患者，接受度伐利尤单抗联合顺铂、吉西他滨一线治疗后，最佳肿瘤应答为完全缓解，无进展生存期达 13.8 个月。对生物信息数据库的全面梳理显示，POLD1 R689W突变在肝内胆管癌中极为罕见。既往研究显示，POLD1突变在多个癌种中均与良好预后相关，后续有待进一步研究验证这类突变的功能，尤其是在胆道癌中的作用。

参考文献：

Ng, Seh-Hian; Lu, Hsueh-Ju. POLD1 Mutations May be Effective Predictive Biomarker for the Response to Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Metastatic Cholangiocarcinoma: A Case Report. Journal of Cancer Research and Practice 12(4):p 131-134, Oct–Dec 2025. | DOI: 10.4103/ejcrp.eJCRP-D-25-00028