【论著】缺血性卒中患者心肺适能与心脑动脉粥样硬化总负荷的相关性研究

摘要:目的探讨缺血性卒中患者心肺适能与心脑动脉粥样硬化总负荷的相关性｡方法前瞻性连续纳入2023年5月至2024年12月于首都医科大学宣武医院神经内科住院治疗的存在头颈部动脉粥样硬化的大动脉粥样硬化型或小动脉闭塞型缺血性卒中患者｡收集患者一般及临床资料,包括年龄(<60岁,≥60岁)､性别､入院血压及体质量指数､高血压病､糖尿病､高脂血症､缺血性卒中史､症状性冠心病史､吸烟史､饮酒史､用药史(包括抗血小板聚集药､抗凝药､降血脂药､降血糖药､降血压药､β受体阻滞剂)及缺血性卒中特征[包括发病时长､缺血侧别(左侧､右侧､双侧)､缺血部位(前循环､后循环､双循环)]｡收集入院次日三酰甘油､总胆固醇､低密度脂蛋白胆固醇､高密度脂蛋白胆固醇､空腹血糖､糖化血红蛋白､同型半胱氨酸､纤维蛋白原､D-二聚体､C反应蛋白､超敏C反应蛋白､N端B型钠尿肽前体､肌酸激酶同工酶MB､心肌肌钙蛋白T及肌红蛋白水平｡于入院7d内完成经胸部超声心动图评估心功能,记录射血分数､心输出量并计算心脏指数｡入院时采用美国国立卫生研究院卒中量表､改良Rankin量表､Fugl-Meyer评定量表及Berg平衡量表分别评估患者神经系统损伤情况､残疾程度､运动及平衡功能｡采用Saltin-Grimby体育活动水平量表评估发病前日常体育活动强度｡入院7d内采用心肺运动试验检测患者心肺适能,收集心肺运动试验过程中的峰值耗氧量(VO_2peak)､VO_2peak占预计值百分比(VO_2peak%pred)及代谢当量(MET)｡以独立生活最低需求耗氧量15ml/(kg·min)为界,将VO_2peak分为低VO_2peak[<15ml/(kg·min)]和高VO_2peak[≥15ml/(kg·min)];以VO_2peak%pred<0.60为界,将VO_2peak%pred分为低VO_2peak%pred (<0.60)和高VO_2peak%pred (≥0.60);根据本研究患者MET的平均值,将MET分为低MET(<MET平均值)和高MET(≥MET平均值)｡入院7d内通过一站式心脑血管联合CT血管成像(CTA)获取患者影像学资料,应用心脑供血动脉粥样硬化总负荷(TAB-BHAs)评分方法,对心脑动脉粥样硬化总负荷进行量化评估,根据TAB-BHAs评分将所有患者分为高TAB-BHAs(≥4分)组和低TAB-BHAs(<4分)组｡比较两组患者一般及临床资料和心肺适能指标的差异,采用Spearman相关性分析初步分析心肺适能指标与TAB-BHAs的相关性｡以TAB-BHAs为因变量,以低VO_2peak､低VO_2peak%pred､低MET为自变量,并分别以年龄≥60岁､男性､最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归筛选的变量及组间比较差异有统计学意义的变量为协变量进行多因素Logistic回归分析,评估缺血性卒中患者心肺适能指标与TAB-BHAs的相关性｡结果共纳入104例缺血性卒中患者,其中符合纳入排除标准的患者60例,男52例,女8例,年龄30~72岁,平均(54±11)岁;低VO_2peak患者20例(33.3%),低VO_2peak%pred患者28例(46.7%),低MET(MET<5.0)患者31例(51.7%);低TAB-BHAs组患者45例,高TAB-BHAs组患者15例｡(1)与低TAB-BHAs组相比,高TAB-BHAs组患者年龄､年龄≥60岁患者比例､纤维蛋白原水平及降血压药使用史患者比例均更高(均P<0.05)｡余一般及临床资料差异均无统计学意义(均P>0.05)｡心肺适能指标方面,与低TAB-BHAs组相比,高TAB-BHAs组患者VO_2peak及MET均更低,低VO_2peak､低VO_2peak%pred､低MET患者比例均更高(均P<0.05)｡(2)Spearman相关性分析显示,VO_2peak(r=-0.298,P=0.021)､VO_2peak%pred (r=-0.305, P=0.018)及MET(r=-0.303,P=0.018)均与TAB-BHAs成负相关｡(3)采用LASSO回归筛选出与高TAB-BHAs最具相关性的变量为低VO_2peak､低VO_2peak%pred及纤维蛋白原,以高TAB-BHAs为因变量,低VO_2peak､低VO_2peak%pred､低MET为自变量,行多因素Logistic回归分析,结果显示,校正年龄≥60岁､男性及纤维蛋白原后,低VO_2peak(校正OR=4.420,95% CI:1.052~18.573,P=0.042)及低VO_2peak%pred(校正OR=7.423,95% CI:1.411~39.046, P=0.018)与缺血性卒中患者高TAB-BHAs独立相关;校正不同程度TAB-BHAs组间差异有统计学意义的变量(年龄≥60岁､男性､纤维蛋白原､降血压药使用史)后,多因素Logistic回归分析结果显示,低VO_2peak%pred与缺血性卒中患者高TAB-BHAs独立相关(校正OR=6.347,95% CI:1.170~34.418,P= 0.032)｡结论较差的心肺适能水平可能与严重心脑动脉粥样硬化总体程度有关,心肺适能作为潜在关联指标或可优化心脑动脉粥样硬化高负荷人群的早期筛查效果,并为探索二者内在机制提供一定线索｡

动脉粥样硬化是一种慢性､系统性､进展性病变,常同时累及心､脑供血动脉[1-3],是缺血性心脑血管疾病的共同病因[1]｡尽管一级和二级预防策略不断改进[4-5],现有缺血性卒中防控措施已颇具成效,但我国缺血性卒中发病率仍不断上升[6],缺血性卒中患者的卒中复发率高达41%[7]｡另外,有研究显示,59%的头颈部动脉粥样硬化性狭窄患者合并冠状动脉狭窄[2],表明评估单一动脉床粥样硬化病变或局部动脉斑块均难以反映患者整体动脉粥样硬化状态｡目前心脑动脉粥样硬化一体化评估的临床及研究工作开展较少,亟需探索可反映心脑动脉粥样硬化总体程度的指标｡

心肺适能是衡量心肺储备功能水平的重要指标,可反映运动过程中呼吸及循环系统向骨骼肌供氧的能力[8]｡心肺运动试验(cardiorespiratory exercise testing, CPET)是临床评估心肺适能的“金标准”[9]｡国际指南建议对缺血性卒中患者进行心肺适能检测,以优化卒中的二级预防管理[10],但相关工作在临床中尚未广泛开展｡有研究显示,在非卒中颈动脉粥样硬化人群中,较低心肺适能与颈动脉内中膜及颈动脉斑块厚度增加相关[11-13],提示心肺适能可能成为动脉粥样硬化及其程度分层的潜在指标｡目前动脉粥样硬化相关研究大多聚焦于单一动脉床,尚缺乏针对缺血性卒中患者心肺适能与心脑动脉粥样硬化总负荷相关性的探索｡

本研究拟采用CPET指标量化缺血性卒中患者心肺适能水平,应用一站式心脑血管联合CT血管成像(CTA)技术获取心脑血管影像,结合心脑供血动脉粥样硬化总负荷(total atherosclerotic burden of brain-and heart-supplying arteries, TAB-BHAs)评分方法[14]对心脑动脉粥样硬化总负荷进行综合量化评估,并分析缺血性卒中患者心肺适能与心脑动脉粥样硬化总负荷的相关性,以期为探索心脑动脉粥样硬化风险分层,促进缺血性卒中高危人群的早期识别提供新方向｡

1 对象与方法

1.1 对象

前瞻性连续纳入2023年5月至2024年12月于首都医科大学宣武医院神经内科住院的缺血性卒中患者｡本研究方案经首都医科大学宣武医院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号:临研审[2023]071号)｡所有患者或家属签署了研究知情同意书｡

纳入标准:(1)年龄18~80岁;(2)发病14d~3个月;(3)符合《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》诊断标准[15],且经头部CT或头部MRI证实为缺血性卒中;(4)存在头颈部动脉粥样硬化且为大动脉粥样硬化型或小动脉闭塞型缺血性卒中[16];(5)患侧下肢肌力Ⅲ级及以上;(6)能够理解并配合检查指令;(7)包括合并症在内的整体病情均稳定超过48h｡

排除标准:(1)存在CPET的绝对及相对禁忌证,如未控制的急性冠脉综合征､急性心力衰竭､感染等[17];(2)未成功完成一站式心脑血管联合CTA;(3)CPET呼吸交换比<1.0;(4)颅内动脉瘤;(5)头颈动脉夹层;(6)严重肝､肾功能不全;(7)合并血液系统疾病;(8)妊娠;(9)合并恶性肿瘤;(10)拒绝参与研究｡

1.2 资料收集

收集患者一般及临床资料,包括年龄､性别､入院血压及体质量指数､高血压病[18]､糖尿病[19]､高脂血症[20]､缺血性卒中史[15]､症状性冠心病史[21-23]､吸烟史[24]､饮酒史[25]､用药史(抗血小板聚集药､抗凝药､降血脂药､降血糖药､降血压药､β受体阻滞剂)及缺血性卒中特征[发病时长､缺血侧别(左侧､右侧､双侧)､缺血部位(前循环､后循环､双循环)]｡入院次日清晨留取空腹静脉血,检测三酰甘油､总胆固醇､低密度脂蛋白胆固醇､高密度脂蛋白胆固醇､空腹血糖､糖化血红蛋白､同型半胱氨酸､纤维蛋白原､D-二聚体､C反应蛋白､超敏C反应蛋白､N端B型钠尿肽前体､肌酸激酶同工酶MB､心肌肌钙蛋白T及肌红蛋白水平｡患者于入院7d内完成经胸部超声心动图(IE33;Philips,美国;Vivid E95;GE Healthcare,美国)以评估心功能,记录射血分数､心输出量并计算心脏指数(心脏指数=心输出量/体表面积)[26]｡入院时采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[27]､改良Rankin量表(mRS)[28]､Fugl-Meyer评定量表[29]及Berg平衡量表[30]分别评估患者的神经系统损伤情况､残疾程度､运动及平衡功能｡采用Saltin-Grimby体育活动水平量表(Saltin-Grimby physical activity level scale, SGPALS)评估患者发病前的日常体育活动强度[31]｡

1.3 TAB-BHAs评估及分组

全部患者于入院7d内完成一站式心脑血管联合CTA以评估TAB-BHAs｡采用第三代双源CT(SOMATOM Force; Siemens Healthcare,德国)获取并重建头颈动脉､主动脉､冠状动脉影像[32-33]｡

根据TAB-BHAs评分方法[14]对心脑动脉粥样硬化总负荷及范围进行量化评估｡将心脑供血动脉分为4段动脉床:头颈动脉颅内段､头颈动脉颅外段､主动脉､冠状动脉,并进一步细分为多个动脉节段,分别评价其动脉粥样硬化负荷｡根据存在动脉粥样硬化性狭窄且狭窄率≥50%的动脉节段数(0､1､2个及以上),对头颈动脉颅内段､头颈动脉颅外段及冠状动脉的动脉粥样硬化负荷分别进行赋分(0､1､2分)[14]｡根据存在复杂斑块(斑块厚度≥4mm或存在溃疡斑块､附壁血栓)的动脉节段数(0､1､2个及以上),对主动脉的动脉粥样硬化负荷进行赋分(0､1､2分)[14,34]｡4段动脉床的动脉粥样硬化负荷评分之和为TAB-BHAs(0~8分)｡以上评分由2名不了解入组患者一般资料及临床特征的神经内科住院医师或主治医师独立完成,若结果不一致,则由第3名副主任医师及以上职称的神经内科医师参与评分,以最终达成一致结果｡

依据TAB-BHAs评分中点值,将所有患者分为低TAB-BHAs(<4分)组和高TAB-BHAs(≥4分)组｡

1.4 CPET检查及心肺适能评估

所有患者于入院7d内采用功率自行车(Ergoselect 100;Ergoline,德国)完成CPET,并使用分析系统(Breath x Breath Ergospirometry V5.72.1)进行数据采集及分析｡CPET采用10~20W/min的模式递增功率负荷,要求患者保持功率自行车转速55~65r/min,依据国内及国际的终止标准适时终止CPET检查[17,35]｡呼吸交换比为二氧化碳排出量与氧气摄取量的比值[9],检查过程中最大功率对应的呼吸交换比≥1.0为CPET合格完成[36-37]｡记录心肺适能相关指标,即CPET过程中功率自行车达到最大功率时对应的峰值耗氧量(peak oxygen uptake, VO_2peak)､ VO_2peak占预计值百分比(percentage of predicted VO_2peak, VO_2peak%pred)和代谢当量(metabolic equivalent of task, MET),以上参数越高表示心肺适能越好[38]｡VO_2peak指患者在最大运动负荷时所达到的耗氧量峰值[9,39],以独立生活最低需求耗氧量15ml/(kg·min)为界,将VO_2peak分为低VO_2peak[<15ml/(kg·min)]和高VO_2peak[≥15ml/(kg·min)][40]｡卒中患者VO_2peak%pred<0.60提示心肺适能受损[41],据此将VO_2peak%pred分为低VO_2peak%pred(<0.60)和高VO_2peak%pred(≥0.60)｡MET是最大运动负荷时的代谢强度,为静息代谢率的倍数[8],根据本研究患者的平均值分为低MET(<MET平均值)和高MET(≥MET平均值)｡

1.5 统计学分析

采用PASS15.0软件的Logistic回归模块完成样本量计算,参考既往研究设置参数[42-43],α=0.05,1-β=0.7,预期OR值为4,缺血性卒中患者心肺适能损伤比例取40%,根据预试验结果心肺适能未损伤(即高VO_2peak､高VO_2peak%pred､高MET)的缺血性卒中患者高TAB-BHAs率取30%,计算得到总样本量为60例｡

采用SPSS27.0及R4.5.1软件对数据进行统计学分析,并使用GraphPad Prism 10.4及R4.5.1软件完成制图｡采用Kolmogorov-Smirnov检验对计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验｡计数资料以例(%)或例表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法｡采用Spearman相关性分析评估心肺适能相关指标与TAB-BHAs的相关性并获得相关系数(r)｡采用最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)回归进行变量筛选,通过10折交叉验证确定最优惩罚系数(λ),并选取非零系数变量｡以高TAB-BHAs为因变量,以低VO_2peak､低VO_2peak%pred､ 低MET为自变量,分别以年龄≥60岁､男性､LASSO回归筛选的变量及组间比较存在差异的变量为协变量进行多因素Logistic回归分析,评估心肺适能指标与TAB-BHAs的相关性｡双侧检验α=0.05,以P<0.05为差异有统计学意义｡

2 结果

共纳入104例缺血性卒中患者,其中符合纳入排除标准的患者60例｡本研究纳入排除流程见图1｡患者男52例,女8例,年龄30~72岁,平均(54±11)岁;低VO_2peak患者20例(33.3%),低VO_2peak%pred患者28例(46.7%),低MET(MET<5.0)患者31例(51.7%)｡见图2｡

2.1 不同程度TAB-BHAs缺血性卒中患者一般及临床资料和心肺适能情况比较

最终入组的60例缺血性卒中患者中,低TAB-BHAs组患者45例,高TAB-BHAs组患者15例｡与低TAB-BHAs组相比,高TAB-BHAs组患者年龄､年龄≥60岁患者比例､纤维蛋白原水平及降血压药使用史患者比例均更高(均P<0.05)｡余一般及临床资料差异均无统计学意义(均P>0.05)｡心肺适能指标方面,与低TAB-BHAs组相比,高TAB-BHAs组患者VO_2peak及MET均更低,低VO_2peak､低VO_2peak%pred､低MET患者比例均更高(均P<0.05)｡见表1｡

2.2 心肺适能指标与缺血性卒中患者TAB-BHAs的相关性分析

Spearman相关性分析显示,VO_2peak(r=-0.298,P=0.021)､VO_2peak%pred(r=-0.305,P=0.018)及MET(r=-0.303, P=0.018)均与缺血性卒中患者TAB-BHAs成负相关｡见表2｡

通过LASSO回归筛选与缺血性卒中患者高TAB-BHAs最具相关性的变量,其系数路径图及交叉验证误差图见图3｡平均误差在1个标准差以内的最大λ值(即0.122)对应的筛选变量为低VO_2peak､低VO_2peak%pred及纤维蛋白原｡分别以低VO_2peak､低VO_2peak%pred､低MET为自变量,以高TAB-BHAs为因变量进行多因素Logistic回归分析,结果显示,校正年龄≥60岁､男性及纤维蛋白原后,低VO_2peak(校正OR=4.420,95% CI:1.052~18.573,P=0.042)及低VO_2peak%pred(校正OR=7.423, 95% CI:1.411~39.046,P=0.018)与缺血性卒中患者高TAB-BHAs独立相关;校正不同程度TAB-BHAs组间差异有统计学意义的变量(年龄≥60岁､男性､纤维蛋白原､降血压药使用史)后,多因素Logistic回归分析结果显示,低VO_2peak%pred与缺血性卒中患者高TAB-BHAs独立相关(校正OR=6.347,95% CI:1.170~34.418, P=0.032)｡见表3｡

3 讨论

本研究探索了缺血性卒中患者心肺适能与TAB-BHAs之间的关系,结果显示,高TAB-BHAs缺血性卒中患者的心肺适能损伤更重,且较差的心肺适能水平(低VO_2peak､低VO_2peak%pred)与高TAB-BHAs独立相关｡

心肺适能可能与局部或单一心脑动脉床的粥样硬化病变相关｡有研究显示,在健康人群及存在肥胖､高血压病､糖尿病的非卒中人群中,心肺适能水平与颈动脉内中膜厚度成负相关[42,44-48]｡一项基于1094名中年(40~59岁)人群的队列研究依据五分位数间距定义低MET(<P₂₀;110例)､中MET(P₂₀~P₆₀;452例)､高MET(>P₆₀;532例),结果显示,低MET可增加颈动脉粥样硬化风险(以低MET作为参考;高MET校正OR=0.50,95% CI:0.29~0.87,P<0.05)[11]｡另一项研究检测了854名中年(42~60岁)男性功率自行车运动试验中的最大耗氧量以评估其心肺适能,结果显示,最大耗氧量与颈动脉斑块厚度增长成负相关(β=-0.146,P<0.01)[12]｡此外,VO_2peak亦与冠状动脉粥样硬化程度成负相关(男性r=-0.425,P<0.01;女性r=-0.338, P=0.01)[49]｡然而,动脉粥样硬化具有系统性特征,单一动脉床的粥样硬化情况不足以反映TAB-BHAs｡存在头颈部动脉粥样硬化病变的缺血性卒中患者,易同时合并冠状动脉及主动脉的动脉粥样硬化病变[2-3],在此类患者中开展心肺适能与TAB-BHAs关系的研究具有临床意义｡基于此,本研究以具有头颈部动脉粥样硬化的缺血性卒中患者为研究对象,探索其心肺适能与TAB-BHAs的关系,考虑到缺血性卒中患者受神经功能障碍的影响,其在CPET中的耗氧量上升曲线通常不出现平台期,可能不符合最大耗氧量的评价标准,因此本研究采用VO_2peak反映其CPET检查过程中的耗氧量最大值[9],结果显示,校正年龄≥60岁､男性､纤维蛋白原､降血压药使用史后,心肺适能受损(VO_2peak%pred<0.60)与高TAB-BHAs独立相关(校正OR=6.347,95% CI:1.170~34.418,P=0.032)｡既往研究显示,卒中后心肺适能水平下降可持续3~12个月,VO_2peak在发病后3､6､12个月间的差异无统计学意义(P=0.10),提示卒中后1年内心肺适能水平相对稳定[50]｡本研究结果亦显示,尽管高､低TAB-BHAs组缺血性卒中患者的心肺适能水平不同,但其发病时长的组间差异并无统计学意义,初步提示在缺血性卒中发病14d至3个月,心肺适能水平差异可能与TAB-BHAs关系密切｡

心肺适能与TAB-BHAs的负相关关系可能是多重途径共同作用的结果｡首先,心肺适能损伤与动脉粥样硬化危险因素密切相关｡心肺适能可随年龄增长逐渐下降[51],60岁后常降至正常低限或损伤水平[52-53],而年龄同为动脉粥样硬化形成和进展的重要因素[54]｡此外,既往研究表明,在8~16岁儿童和青少年中,纤维蛋白原水平与心肺适能(最大耗氧量)成负相关(r=-0.520,P<0.01)[55],且纤维蛋白原可通过诱导炎症因子释放､增强炎症细胞黏附于血管内皮等途径促进动脉粥样硬化发展[56]｡同样,较低的心肺适能可增加高血压病(以低MET作为参考;高MET: RR=0.63,95%CI:0.56~0.70,P<0.05)､糖尿病(基于最大耗氧量;校正OR=0.91,95%CI:0.84~0.99,P=0.043)及血脂异常(基于MET计算心肺适能,以低心肺适能作为参考;高心肺适能:校正OR=0.57,95%CI:0.37~0.89,P<0.01)的发生风险[57-59],进一步加重动脉粥样硬化负荷｡这些相同因素的共同作用可能是心肺适能损伤与动脉粥样硬化高负荷相关的潜在机制｡其次,良好的心肺适能通常是规律且强度适宜的运动习惯的体现[60]｡规律运动在改善心肺适能的同时,也有助于控制高血压病､糖尿病､血脂异常等危险因素,从而降低动脉粥样硬化风险[61]｡此外,较高水平的心肺适能可能通过增强血管内皮功能减缓动脉粥样硬化的形成与进展[12,62]｡另一方面,心肺适能可能通过调节全身炎症反应参与动脉粥样硬化的发生与发展｡一项纳入45例肥胖患者的研究显示,相较于高VO_2peak[>58.80ml/(kg·min)]肥胖患者,低VO_2peak[<25.30ml/(kg·min)]肥胖患者的促炎因子水平较高[白细胞介素6:(7.6±4.4)ng/L比(4.3±1.4)ng/L, P<0.05;肿瘤坏死因子α:(38.3 ± 17.4)ng/L比(20.7±3.8)ng/L,P<0.05],而抗炎因子水平更低[白细胞介素10:(10.4±3.5)ng/L比(22.7±3.7)ng/L, P<0.05][63],提示心肺适能损伤或可反映全身炎症状态,并可能通过炎症通路促进动脉粥样硬化进展[1,64-66]｡

综上所述,在具有头颈部动脉粥样硬化的缺血性卒中患者中,心肺适能损伤与高TAB-BHAs具有相关性｡作为潜在关联指标,心肺适能不仅为未来心脑动脉粥样硬化高风险人群的早期筛查提供了新的思路,也提示改善其水平可能在系统性动脉粥样硬化的防控中发挥积极作用｡

本研究存在一定的局限性:(1)由于本研究要求缺血性卒中患者能够合格完成CPET以评估心肺适能,故纳入患者的神经功能损伤程度较轻且老年患者占比较小,同时,本中心住院卒中患者以男性居多,导致研究对象存在一定的选择偏倚,未来需继续开展多中心研究并增加样本量以进一步验证研究结果;(2)本研究为横断面研究,结果尚不能解释缺血性卒中患者心肺适能损伤与高TAB-BHAs的因果关系;(3)本研究未对患者随访情况进行分析,后续需加强随访工作,进一步分析心肺适能恢复情况与心脑动脉粥样硬化进展情况的相关性,以深入探索心肺适能与心脑动脉粥样硬化总负荷的内在关联机制｡