【盘点】近期前列腺癌分子机制进展

2020-03-30 AlexYang MedSci原创

【1】Brit J Cancer:前列腺癌中选择性启动子控制UGT2B17依赖的雄激素代谢以及对恶化的影响研究

【1】Brit J Cancer:前列腺癌中选择性启动子控制UGT2B17依赖的雄激素代谢以及对恶化的影响研究 

干扰主要的UGT2B17依赖的雄激素代谢途径能够影响前列腺癌(PCa)的恶化。最近,有研究人员评估了UGT2B17蛋白在原发性肿瘤中的表达情况,并且涉及了激素水平、疾病特征和癌症进化情况。

研究人员对进行了根治性前列腺切除术(RP)的239个局部PCa案例进行了高密度的前列腺肿瘤组织芯片分析,并利用Cox比例风险分析评估了生化复发(BCR)。研究人员还利用质谱技术和线性回归模型和评估了循环激素水平的变化情况,并利用RNA测序数据建立了UGT2B17在PCa中的转录组情况。研究发现,UGT2B17在原发性肿瘤中的表达与RP时阳性节点疾病相关,并且与3α-二醇-17葡萄糖醛酸酯的循环水平有关,该物质是UGT2B17途径中产生的一种主要的DHT代谢物。UGT2B17是RP后与BCR有关的一个独立的预后因子,其过表达与转移的发展相关。最后,研究人员指出,他们的结果阐释了局部和转移性PCa中,独特的选择性启动子能够调控UGT2B17依赖的雄激素代谢。

最后,研究人员指出,在PCa中雄激素去激活基因UGT2B17由被忽略的调控区域控制。UGT2B17在原发性肿瘤中的表达能够影响甾体,并且与相关的临床结果存在相关性,比如BCR和转移。

【2】Oncogene:MAOA介导的基质纤维细胞重组能够促进前列腺肿瘤和癌症干细胞化特性 

肿瘤微环境在前列腺癌(PCa)的发展和恶化过程中具有关键的作用。基质的不适当激活能够上皮肿瘤细胞的生长和转化。

最近,有研究人员展示了单胺氧化酶A(MAOA),一种能够降解单胺类神经递质和饮食胺的线粒体酶,在基质细胞中能够提高活性氧类的产生,激发包括IL-6在内的炎症响应,并促进体内和体外的致瘤过程。同时,MAOA能够通过直接Twist1结合到IL-6启动子保守E-box元件增强IL-6的转录。在基质纤维细胞中,MAOA能够通过旁分泌IL-6/STAT3信号促进肿瘤细胞生长。组织芯片分析阐释了在临床标本中,基质MAOA诱导的Twist1/IL-6/STAT3途径中的各对蛋白之间存在共表达相关性。基质MAOA的下游STAT3同样能够促进细胞干细胞化合转录激活PC细胞中癌症干细胞标记CD44的表达。另外,MAOA抑制剂处理能够以基质特异性靶向方式有效的抑制小鼠前列腺肿瘤的生长。

最后,研究人员指出,他们的研究鉴定了PC病理过程中MAOA对基质激活的贡献,并为在基质细胞中靶向MAOA来治疗PC提供了合理的依据。

【3】Oncogene:具有短聚谷氨酸尾巴的雄激素受体能够增强Wnt/β-连环蛋白介导的前列腺致瘤过程 

人类雄激素受体(AR)聚谷氨酸(polyQ)尾巴的多样性表明了群体的异质性存在。非裔美国男性要比白种美国男性具有显著更高频率的短polyQ尾巴。polyQ尾巴的长度与前列腺癌风险、起始年龄和诊断时侵入情况呈负相关关系。Wnt信号的异常激活经常在晚期前列腺癌中发生,并且在非裔美国男性中富集雄激素和Wnt信号激活。

最近,有研究人员在新建立的小鼠前列腺致瘤模型中评估了AR的异常表达情况,这些小鼠存在不同的polyQ尾巴和稳定的β-连环蛋白。研究发现,在具有短polyQ尾巴和稳定的β-连环蛋白复合小鼠中发生早发的致瘤转化、加速的肿瘤细胞生长以及恶性的肿瘤表型。RNA测序分析表明了具有短polyQ尾巴的AR肿瘤与具有更长的polyQ尾巴的AR肿瘤相比,Myc调控的下游基因具有更多的富集。在上述具有短polyQ尾巴AR和β-连环蛋白小鼠样本中,上游调控分析进一步鉴定了Myc是顶端的候选转录调控因子。染色质免疫沉淀分析阐释了在表达稳定的β-连环蛋白和端polyQ 尾巴AR的肿瘤组织样本中,c-Myc基因调控位点β-连环蛋白和AR招募增加。

最后,研究人员指出,他们的数据阐释了Wnt/β-连环蛋白异常激活结合短polyQ尾巴AR表达在前列腺癌致瘤过程中的促进作用,表明了恶性前列腺肿瘤发育过程中的一个潜在机制,上述情况也在非裔美国患者中经常出现。

【4】J Clin Oncol:与种系PALB2致病变异相关的癌症风险研究

最近,有研究人员评估了年龄特异性相对和绝对乳腺癌癌症风险和与种系PALB2病理变异(PVs)相关的卵巢癌、胰腺癌、男性乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌风险情况,且上述风险还没有很好的研究分析。

研究人员分析了来自21个国家的具有PALB2 PVs的524个家庭的数据。研究发现,PALB2 PVs与女性乳腺癌风险(RR, 7.18; 95% CI, 5.82到8.85; P=6.5×10-76)、卵巢癌(RR, 2.91; 95% CI, 1.40到6.04; P=4.1×10-3)、胰腺癌(RR, 2.37; 95% CI, 1.24到4.50; P=8.7×10-3)和男性乳腺癌(RR, 7.34; 95% CI, 1.28到42.18; P=2.6×10-2)相关,而与前列腺或者结肠癌风险的增加没有相关性。乳腺癌RRs随着年龄而减少(P for trend=2.0×10-3)。在调整了家庭调查后,基于多个家庭案例的乳腺癌风险评估与基于群体研究的家庭评估相似(P for difference =0.41)。基于组合数据,80岁评估的风险在女性乳腺癌中53%为(95% CI, 44%到63%)、卵巢癌为5%(95% CI, 2%到10%)、胰腺癌(95% CI女性, 1%到4%; 95% CI男性, 2%到5%)、男性乳腺癌为1%(95% CI, 0.2%到5%)。

最后,研究人员指出,他们的结果确定了PALB2是一个主要的乳腺癌易感基因,并且建立了种系PALB2 PVs与卵巢、胰腺和男性乳腺癌之间的相关性。这些发现将会促进PALB2加入风险预测模型并优化PALB2 PVs携带者的临床癌症风险评估。

 

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