Nat Commun:DOT1L调控前列腺癌中AR和MYC的稳定性

2020-09-04 QQY MedSci原创

组蛋白甲基转移酶目前已成为肿瘤学中的一个重要治疗靶标,但其在多种恶性肿瘤发病机制中的作用还知之甚少。DOT1L是一种组蛋白甲基转移酶,可甲基化组蛋白H32的第79位赖氨酸。H3K79甲基化主要与转录激

组蛋白甲基转移酶目前已成为肿瘤学中的一个重要治疗靶标,但其在多种恶性肿瘤发病机制中的作用还知之甚少。DOT1L是一种组蛋白甲基转移酶,可甲基化组蛋白H32的第79位赖氨酸。H3K79甲基化主要与转录激活、转录延伸和DNA修复反应相关。

既往研究发现,DOT1L通过驱动MLL(混合谱系白血病)基因的易位,从而在AML(急性髓细胞性白血病)发病机理中起着至关重要的作用。PCa是男性中最常见的恶性肿瘤,致命性排第二。晚期PCa的主要治疗方法主要是通过靶向雄激素受体(AR)信号通路来实现。目前尚不清楚DOT1L在前列腺癌(PCa)中的作用。

该研究发现在PCa中DOT1L过表达且与患者的不良预后相关。遗传和化学上抑制DOT1L的表达能够选择性地损害了AR阳性PCa细胞和类器官的活性,包括去势抵抗性和恩杂鲁胺(enzalutamide)抵抗性细胞。

AR阳性细胞的敏感性主要是由于AR和DOT1L结合于MYC基因的远端的K79甲基化标记增强子上,而AR阴性细胞中不存在该结合作用。 抑制DOT1L的表达会导致MYC表达水平的降低以及MYC调节的E3泛素连接酶HECTD4和MYCBP2的表达水平上调,进而促进AR和MYC的降解。最终导致以负前馈调节的方式抑制MYC的功能。

总而言之,DOT1L能够选择性的调节AR阳性前列腺癌细胞的致瘤性,说明其可能是PCa的一个潜在的治疗靶标。


原始出处:

Vatapalli, R., Sagar, V., Rodriguez, Y. et al. Histone methyltransferase DOT1L coordinates AR and MYC stability in prostate cancer. Nat Commun 11, 4153 (19 August 2020).

 

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