JCO：恩曲替尼治疗局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC总体安全有效，颅内ORR可达79.2%

恩曲替尼在这些患者中总体疗效（ORR为67.1%，中位有效时间15.7个月）和颅内疗效（可测量基线的CNS转移患者的颅内ORR为72.9%）仍然很强，安全有效。

Journal of Clinical Oncology 昨日发布了恩曲替尼在ROS1融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中的3个I期或II期临床试验（ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2）的最新综合分析结果。

酪氨酸受体激酶ROS原癌基因1（ROS1）的基因重排是非小细胞肺癌（NSCLC）的致癌驱动因素。

因此，研究者有了新的思路，可否延长随访时间，在更大的人群中证实恩曲替尼在局部晚期或转移性ROS原癌基因1（ROS1）融合阳性非小细胞肺癌患者（包括基线时有中枢转移的患者）中的有效性和安全性？

为此研究纳入了患有局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC，伴或不伴有CNS转移的成年患者。这些每天口服恩曲替尼≥600毫克，在较长的随访时间中评估疗效。该研究设立客观应答率（ORR）为共同主要终点，并采用盲法独立中心评价和应答持续时间（DOR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、颅内ORR、颅内DOR、颅内PFS和安全性。

在随访长于6个月、综合疗效评估人群中（n = 161），STARTRK-2入组145例，STARTRK-1入组7例，ALKA-372-001入组9例。中位治疗时间为10.7个月（IQR，6.4-17.7）。通过BICR评估，大多数患者的目标病灶变小，在108例患者（67.1％，95％CI，59.3-74.3）中实现了明确的客观缓解，有14例实现CR（8.7％）和94例获得PR（58.4％）。另有14名患者（8.7％）病情稳定。响应发生较早（响应的中位时间为0.95个月，范围为0.7-26.6个月）。

ORR为67.1%（n=108，95%CI 59.3-74.3），疗效持久（12个月DOR率63%，平均DOR 15.7个月）。12个月PFS率为55%（中位PFS为15.7个月）。

24例CNS转移患者的颅内ORR为79.2%（n=19，95%CI 57.9-92.9），中位PFS为12.0个月（95%CI 6.2-19.3），中位DOR为12.9个月（12个月率为55%）。研究者判断，不论基线时的CNS疾病状况如何，ORR都是一致的。具有CNS转移的患者的ORR为62.5％，而无CNS转移的患者的ORR为69.5％。几乎没有基线CNS转移的患者报告通过扫描证实了CNS进展（n = 3/105，2.9％），在基线CNS转移的56例患者中有27例（48.2％）有CNS进展。OS结果仍不成熟，12个月OS率为81%（中位OS为NE），38名（23.6％）患者在随访期间死亡。

在该研究分析中，恩替替尼的总体ORR（67.1％）与其他ROS1抑制剂的疗效相同。在ROS1融合阳性的TKI初治患者中，克唑替尼（72％，n = 38/53，PROFILE 1001；71.7％，n = 91/127，OxOnc），劳拉替尼（62％，n = 13/21）和赛瑞替尼（62％，n = 20/32）是一致的。但是，鉴于研究人群之间的固有差异，应谨慎考虑交叉试验的比较。

根据研究者评估，在基线时对中枢神经系统疾病患者的扫描结果进行了BICR扫描后，证实有46例患者中枢神经系统转移。其中有24例患有可测量的疾病。所有具有中枢神经系统基线转移（可测量或不可测量）的患者的颅内ORR为52.2％（n = 24； 95％CI，37.0至67.1），其中包括8例（17.4％）获得颅内CR。

在基线时可测量的CNS转移的24例患者中，颅内ORR为79.2％（n = 19，95％CI，57.9至92.9），其中3例（12.5％）获得颅内CR。在中枢神经系统转移灶可测量或不可测量的24名应答者中，颅内应答中位时间为0.95个月（范围0.7-6.4）。应答是持久的，12个月的颅内DoR率为55.0％。可测量或不可测量的中枢神经系统转移患者的颅内PFS中位数（95％CI）为8.3个月（6.4至15.7）；31名患者（67.4％）经历了不良反应事件（疾病进展，n = 24；死亡，n = 7）。在可测量或不可测量的CNS转移患者中，颅内PFS维持至少12个月。在开始恩替替尼前至少6个月未接受脑放疗或接受脑放疗的患者中，颅内ORR为46.2％（95％CI，26.6至66.6）。

研究者认为，这项综合分析显示的颅内益处具有特殊的临床意义，因为其他可用的ros1抑制剂对颅内活性的有力证据是有限的（赛瑞替尼25%，n=2/8和劳拉替尼64%，n=7/11），而在基线时，高达40%的ros1融合阳性转移性非小细胞肺癌患者伴有中枢神经系统疾病。在恩曲替尼获得批准之前，对局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC患者的中枢神经系统活性治疗的需求尚未得到满足。除了证实恩曲替尼的总体疗效外，该研究结果强力证明恩曲替尼可以治疗现有的CNS转移，并可能具有潜在的CNS保护作用。

安全状况与之前的报告一致。未发现新的安全信号。几乎所有的TRAE均为1-2级，最常见的是味觉不良（n = 90，42.9％），头晕（n = 72，34.3％）和便秘（n = 66，31.4％）。大多数AEs是低等级的，可管理的，并可比于其他ROS1抑制剂。观察到恩替替尼停药的发生率较低，并且高剂量强度表明，任何剂量修改对总体暴露的影响均很小，大多数患者均接受了计划的全部剂量。

该研究的不足主要是样本量相对较小和单臂设计。此外，对于进行后的组织收集没有强制性要求，并且对恩替替尼的获得性耐药性的特征尚待鉴定。但可喜可贺的是，恩曲替尼继续显示出对ROS1融合阳性NSCLC患者的高度临床益处，尤其是伴有CNS转移的患者。

Reference：

Rafal Dziadziuszko, Matthew G. Krebs, Filippo De Braud, et al. Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology 0 0:0. Published online March 01, 2021.

DOI: 10.1200/JCO.20.03025