总生存期翻3倍！ 新研究揭示，攻克“癌王”，化疗够量效果才更好

胰腺导管癌（PDAC）被称为“癌中之王”，是一类进展迅速、早期诊断困难的消化系统实体肿瘤，多数患者就诊时已失去根治性手术切除的机会。即使有机会接受手术切除，仍有不少患者术后出现复发。因此，如何提高胰腺导管癌患者的总生存期（OS）一直是临床着重探索的方向。研究发现，系统性化疗联合手术的方式，有助于提高患者5年OS率，但究竟应接受“多少”剂量的系统性化疗才是最合适的？这个问题尚无明确答案。此外，临床实践中存在多种不确定因素，均可能导致患者实际接受的化疗剂量低于预期的化疗剂量，这些被“漏掉”的化疗剂量对OS是否也会有影响呢？

近日，《癌症》（Cancer）发表SWOG 1505试验二次分析结果，表明对于可手术切除的胰腺导管癌患者，相比更低剂量密度（指实际接受化疗剂量占预期化疗剂量的百分比），术前接受≥85%化疗剂量密度和/或围手术期接受≥70%化疗剂量密度，患者存活时间更长。

截图来源：Cancer

SWOG 1505试验是一项随机化、动态择优（pick the winner，比较不同联合治疗方案，从多个类似方案中找到最优的选项，以便于后续开展进一步确证性研究）2期试验。研究人员将105例可手术切除的胰腺导管癌患者以1：1的比例随机分配接受两种化疗方案，即：

• mFOLFIRINOX方案组：奥沙利铂（85 mg/m²）+伊立替康（180 mg/m²）+5-氟尿嘧啶（2400 mg/m²），2周为一个周期，共12个周期（术前和术后各6个周期）；

• 白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨方案组：白蛋白结合型紫杉醇（125 mg/m²）+吉西他滨（1000 mg/m²），4周为一个周期，共6个周期（术前和术后各3个周期）。

mFOLFIRINOX方案组和白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨方案组的2年OS无显著差异（47% vs. 48%）。研究人员将患者进一步进行划分，其中手术组（73例）指接受手术并可能接受术前治疗的患者（即下图红色虚实线范畴）；总治疗组（82例）指随机分组后至少存活40周的患者，他们可能接受了手术和围手术期化疗（即下图蓝色虚实线范畴）。

▲试验设计（图片来源：参考文献[1]）

研究结果显示，不同分类标准下患者实际接受化疗剂量情况存在差异，具体来说：

• 手术组和总治疗组化疗剂量密度分别为89%和67%；

• 手术组中，mFOLFIRINOX方案组中位化疗剂量密度高于白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨方案组（94% vs. 78%，P=0.015）；

• 总治疗组中，术前和术后中位化疗剂量密度分别为83%和58%（P＜0.001）；接受mFOLFIRINOX方案组和白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨方案组的患者围手术期实际接受的化疗剂量无明显差异，两种方案中位化疗剂量密度分别为69%和66%（P=0.56）；mFOLFIRINOX方案和白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨方案组术前实际接受的化疗剂量均高于术后，其中mFOLFIRINOX方案术前和术后中位化疗剂量密度分别为87.5%和59.6%（P＜0.001），而白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨方案组术前和术后中位化疗剂量密度分别为77.3%和51.7%（P＜0.001）。

文章表示，既往多认为相比于白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨方案，mFOLFIRINOX方案的毒副作用更大，患者可能因此接受的化疗剂量更低，次数更少。但本次研究发现，在整个围手术期内，两种治疗方案的中位化疗剂量密度并无显著差异（69% vs. 66%，P=0.56），但在手术前，接受mFOLFIRINOX方案的患者比接受白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨方案的患者，能耐受更多的化疗（95% vs. 78%），不过本次研究并未明确两种方案的不同化疗周期，是否也是影响患者耐受性的原因之一。

研究以术前化疗剂量密度85%为标准，评估手术组患者临床结局，发现术前化疗剂量达到预期的85%及以上的患者生存期更长，即术前化疗剂量密度≥85%和＜85%的患者，自手术开始时OS分别为38.1个月和17.2个月（P=0.039）。

▲手术组化疗剂量达到预期的85%及以上（红色）和少于预期的85%（橙色）患者OS对比（图片来源：参考文献[1]）

接着，研究人员以化疗剂量密度70%为标准，评估总治疗组患者临床结局，发现围手术期化疗剂量达到预期的70%及以上的患者生存期更长，即化疗剂量密度≥70%和＜70%的患者OS分别为32.2个月和14.0个月（P=0.017）。

▲总治疗组化疗剂量达到预期的70%及以上（红色）和少于预期的70%（橙色）患者OS对比（图片来源：参考文献[1]）

校正病理反应、淋巴结转移等混杂因素后发现，无论是手术组还是总治疗组，化疗剂量密度更低的患者，OS均更短。具体而言，在手术组和总治疗组中，相比于化疗剂量密度更高的患者，化疗剂量密度更低的患者死亡风险分别升高了2.7倍（HR=2.7，95%CI：1.1~5.2，P=0.004）和2.1倍（HR=2.1，95%CI：1.1~4.9，P=0.03）。

最后，研究人员评估了总治疗组术前和术后化疗剂量密度对治疗预后的影响，发现术前和术后实际化疗剂量分别达到预期的85%和70%的患者，中位OS最长，相比于术前和术后化疗剂量密度分别为＜85%和＜70%的患者，其OS翻了3倍之多。

▲术前和术后不同化疗剂量密度对治疗预后的影响（图片内容来源：参考文献[1]）

总之，本次研究量化了胰腺导管癌患者实际接受化疗情况对预后的影响，研究引入了化疗剂量密度（实际接受化疗剂量占预期化疗剂量的百分比）这一指标，需要说明的是该指标不等同于剂量强度（即随时间变化的化疗剂量）。文章表示，这是据作者团队所知的首个在可切除胰腺导管癌患者围手术期间，探索化疗剂量密度与生存结局的关系研究。从研究结果来看，化疗剂量密度是影响OS的重要因素，术前和术后实际接受化疗剂量达到预期剂量越多的患者，总生存期越长，且相比于术后化疗，患者更能耐受术前化疗。

参考资料

[1] Patel SH, Colby S, Sohal D, et al. Chemotherapy dose density is prognostic for overall survival in patients with resectable pancreas cancer: A landmark analysis of SWOG 1505. Cancer. 2025 Feb 15;131(4):e35759. doi: 10.1002/cncr.35759.