科普:ADE效应与新冠病毒疫苗的研发

2020-04-11 MedSci MedSci原创

英法美三国准备对人群进行大规模检测,是否体内已有抗体,若已有抗体就可以正常工作了,这个消息是喜是忧?

英法美三国准备对人群进行大规模检测,是否体内已有抗体,若已有抗体就可以正常工作了,这个消息是喜是忧?

而且此次纽约的新冠肺炎,令人吃惊的是很多是年青人出现危重情况,原因何在?

国内有专家说,中国完全复工以后,最安全的城市反而是武汉,因为很多武汉人在此次疫情流行中,都建立了免疫了,尤其是大量的无症状感染者。而且有研究表明,新冠肺炎一旦感染,抗体在体内将持续存在。意味着,群体免疫以后,有望将新冠病毒从地球上消灭掉。正如SARS后来从地球上神秘消失一样。

但是,有了抗体就万事大吉了?最近的发现,反而增加了人们的担忧。

不过,令年轻人担心的不止于此 。 美国当前出现大量青壮年感染新冠病毒事例,致死率非常高, 这与其他国家致死者多为65岁以上老年人情况不同。 免疫学者怀疑这是病毒在患者身上发生了ADE效应 。

什么是ADE效应呢?ADE是antibody-dependent enhancement的缩写,中文翻译为“抗体依赖的增强作用”。

第一种ADE效应是如果你得了A型新冠痊愈了,体内有了A型抗体,不要以为可以同样抵抗B病毒。体內的A型抗体反而可以增强B型病毒的毒性,让B型病毒绕过你的免疫系统直接攻击你,这种效应会导致病毒致死力增加几十倍甚至几百倍。另外一种是患者之前被同一种病毒感染过,产生了抗体,遇到发生变异的同源病毒时,免疫系统派出了之前的抗体,但是由于变异了,所以抗体失败,等于不设防,于是后果比没有抗体的人严重的多。因为没有抗体的人免疫系统会正常工作而不是被无效抗体欺骗了。

总而言之,ADE效应会导致变异后的同源病毒在有原始抗体的患者身上产生百倍以上毒性的原因。

最近美国CDC的COVID-19研究小组,检查了截至3月16日美国报告的4226例非输入性新冠病例的结果,发现美国青年的重病患者出乎意料的多,44岁以下占了40%,并且年轻人重症率也很高。

在ICU患者中的年龄分组:

20~44岁:36%

45~64岁:36%

65+岁:28%

“目前科学家普遍推测,这次疫情至少要持续一年,可能会比想象中的还要糟糕。最近纽约的感染病例是年轻人居多,且快速恶化,大量的人出现了ADE效应”




很多年轻人都是走着进急诊室,大概在12-24小时内,病情急剧恶化,所以很多病人就马上要上呼吸机等。而且在随后的24小时之内,他们随着病情的变化会发生多器官的功能障碍。

新冠是一个变异性很强的RNA病毒,随着感染者基数增大,病毒就会出现无数的变异,这些变异的毒株互相融合,发现大规模的ADE效应基本上是板上钉钉了。              


如果一个地区急剧增多的患者确认是ADE效应,可以得出两个疑问或者说结论:

第一:ADE效应必须依赖抗体(抗体浓度不太低也不太高)。那么这些美国年轻人如果有冠病抗体,就说明早感染过了,也就意味着病毒早就在美国存在了,只不过是温和隐蔽的流行,让很多年轻人体内有了抗体,但因为感染不明显,所以抗体并不是很高,刚好可以引发ADE效应。

第二:ADE效应依赖抗体,这种抗体可以是患病后产生的抗体,也可能是接种疫苗产生的抗体。所以,如果ADE效应成真,那么疫苗研发上就必须避免产生中不溜秋水平的抗体,要把抗体水平弄得很高才行,到底高到何种程度可以避免ADE效应,这需要试验才知道。

显而易见,就美国年轻人目前出现大量恶性患者,可以合理推断他们已经感染过同源病毒,换句话说原始毒株可能就在美国并且早已大量传播。

病毒感染都是从黏附于细胞表面开始的,黏附是通过病毒表面蛋白与靶细胞上特异性受体和配体分子的相互作用来完成的。

针对病毒表面蛋白的特异性抗体常常可以阻抑这一步骤,将病毒“中和”,使其失去感染细胞的能力。然而在有些情况下,抗体在病毒感染过程中却发挥相反的作用:它们协助病毒进入靶细胞,提高感染率,这一现象就是抗体依赖性增强作用。已经搞清楚的登革热,ADE效应就是由该病发现的。登革热的ADE效应让0.1%的致死率上升几百倍,死亡率最高甚至能到30%。

登革热(dengue fever,DF)是一种通过虫子叮咬传播为主的疾病,是单股正链RNA病毒_登革病毒(仅这一点和新冠病毒一样)。这可不是什么罕见病,每年约有3.9亿例登革热感染(95%置信区间2.84-5.28亿),其中9600万(0.67-1.36亿)出现(不同严重程度的)临床症状。

既然是蚊子传播,主要就集中在热带,菲律宾,泰国,马来西亚都是重灾区,刚果,巴西也不少。一般来说控制的好死亡率就在1%以下。但这个病最讨厌的是,它有四个亚种,基因差异在30-35%,而且还都广泛传播。只要你得过其中一个亚种并且康复了,那么对这个亚种就终身免疫。但是有一些人产生的非中和性抗体多一些,遇到其他亚种病毒,这些非中和性抗体战斗力不行,反而充当了“特洛伊木马”引狼入室,也就是ADE,导致病毒瞬间暴增(医学上叫重症登革热),这个死亡率直接就飙到20%。

登革病毒主要引起的登革热(dengue fever,DF)并非一种很恐怖的疾病,大部分人可能发发烧,关节痛,过几天就好了,但是对于登革病毒来说,恐怖的是二次感染,这种感染会因为第一次感染后机体产生的非中和性的抗体可以促进非同一血清型病毒感染,进而加重病情(也就是抗体依赖的增强作用,antibody-dependent enhancement,ADE),这是导致登革出血热(dengue hemorrhagic fever,DHF)和登革休克综合征(dengue shock syndrome,DSS)的主要方式,而后两种疾病则很可能是致命的。现在,越来越多的迹象都在证明,新冠病毒因其变异特征,会产生比登革热更凶猛的ADE效应!)

而且,如果真的证实了新冠病毒存在ADE效应,也将为新冠病毒疫苗的研发蒙上巨大的阴影!

登革热得病毒疫苗就是例症,登革热疫苗一直难以制作,虽然一直有公司研发疫苗,例如美国FDA批准赛诺菲巴斯德开发的登革热疫苗Dengvaxia上市。这是FDA批准的第一款登革热疫苗,它可以用于在9到16岁人群中预防由所有血清型(1、2、3和4型)登革热病毒造成的登革热。但是该疫苗去年在菲律宾曾相继出现了5例接种儿童死亡案例,后被菲政府紧急叫停该疫苗接种。WHO也建议推迟上市。
 
更加重要的是,该疫苗只能用于已经得过登革热的人群,如果该疫苗接种从未得过的人群,有可能会导致当他们感染登革热时,产生更加严重的病情。
 
同样是单链RNA病毒,2003年的SARS和后来的MERS在体外动物模型中都观察到了ADE现象。因为ADE效应的存在,疫苗的研发必须兼顾所有亚型变种和抗体水平浓度,加上疫苗生产试验的特有的周期难度,路漫漫。能否顺利研发疫苗,前景变得相当微妙。因为ADE效应的存在,国内无症状感染者会不会越来越严重,会不会引发第二轮疫情爆发?这一切都还是未知的,需要更多的研究和答案。
 
当然,科学家也不是吃素的,在设计疫苗时,有许多方法可以避免 ADE效应,也可以反制 ADE效应。简单的说,设计疫苗时,研究人员可以把标靶设在一个特定范围,阻挡了新冠病毒与免疫细胞的融合。从而消除了可能的 ADE效应。比如2017年中国军事医学研究院,在疫苗外边加上了磷酸面具,这样就不会被非中和行抗体带着乱跑了。
 
最新新冠病毒的疫苗研发,何时真正能落地,还有待观察。也许还有曲折的道路



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