NEJM 重磅：口服非肽类 GLP-1 激动剂 Orforglipron 单药治疗早期 2 型糖尿病，40 周使 HbA1c 降低 1.48% 且体重下降 7.6%

核心结论：

• Orforglipron作为一种口服非肽类、选择性GLP-1受体部分激动剂，首次展示了在单药治疗早期2型糖尿病患者中明显的降糖及体重降低效果；
• 40周治疗，Orforglipron使糖化血红蛋白（HbA1c）平均降低1.24-1.48个百分点，显著优于安慰剂；
• 副作用主要为轻中度胃肠道不良反应，且剂量递增方案有效改善耐受性，无严重低血糖事件报告。

研究综述

6月21日，发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（ACHIEVE-1）报告了Orforglipron在早期2型糖尿病患者中的安全性与有效性。该研究纳入559名因饮食和运动无法控制血糖的成年2型糖尿病患者，随机分配接受Orforglipron（3 mg、12 mg、36 mg）或安慰剂，持续口服治疗40周。结果显示，Orforglipron显著降低HbA1c和体重，且耐受性良好，为新一代口服GLP-1类药物的研发和应用提供了有力临床证据。

研究背景

GLP-1受体激动剂因其强化胰岛素分泌且依赖葡萄糖的机理，在2型糖尿病管理中已确立重要地位。此外，它们还能带来减重和心血管保护等额外益处。目前大部分GLP-1激动剂为肽类药物，需皮下注射，这限制了患者依从性。口服GLP-1激动剂概念因其给药便利性而受到关注，但受限于药物大分子特性及吸收限制，现有口服制剂（如口服Semaglutide）需特殊服药条件（空腹服用、限制水量）来保证疗效。非肽类小分子GLP-1激动剂因具备更佳的口服生物利用度和简化的用药条件，成为研发热点。

Orforglipron作为一种创新的非肽类小分子GLP-1受体激动剂，显示出高效选择性和偏向G蛋白信号激活的特性，预期既能维持GLP-1的疗效又可能改善耐受性及口服使用的易患者接受度。本研究旨在验证Orforglipron作为单药疗法在早期2型糖尿病患者中的疗效及安全性。

研究方法

本研究是一项为期40周的多国、多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验。纳入HbA1c介于7.0%至9.5%、BMI≥23且仅限饮食运动控制的成年2型糖尿病患者。患者按1:1:1:1比例分配至Orforglipron 3 mg、12 mg、36 mg及安慰剂组，口服每日一次，基于剂量递增方案启动（从1 mg开始，逐步递增至目标维持剂量）。主要终点为40周疗程后HbA1c变化，关键次要终点包括体重变化及多项代谢指标。

采用了适合疗程的统计学评估方法，以意向治疗原则分析数据，并进行缺失值合理多重插补。安全性分析包括不良事件监测，特别关注低血糖和胃肠反应。

研究结果

1. 基线特征
   共随机分配559名患者，分布均衡。平均年龄53.4岁，起始HbA1c约8.0%，平均体重90.2 kg，BMI约33，近半为女性。不同族群及地域患者均代表了早期2型糖尿病典型患者群体。

2. 糖化血红蛋白 HbA1c变化
   40周后，3 mg、12 mg和36 mg剂量组HbA1c分别下降1.24、1.47及1.48个百分点，均显著优于安慰剂组（仅下降0.41个百分点）；治疗组与安慰剂组的平均差异分别为−0.83，−1.06及−1.07个百分点，具有统计学意义（P<0.001）。

3. 达到HbA1c目标的比例
   指标为HbA1c<7%的患者在Orforglipron组为68%-73%，远超安慰剂33%。HbA1c≤6.5%的患者达57%-62%，安慰剂仅为15%。近乎正常血糖（HbA1c<5.7%）患者，Orforglipron组达17%-24%，安慰剂仅4%。

4. 空腹血糖及血糖波动改善
   空腹血糖较基线降低31-37 mg/dL，安慰剂为11 mg/dL（P<0.001）。血糖七点监测显示餐前、餐后血糖和血糖波动均明显改善。

5. 体重变化
   Orforglipron 3 mg、12 mg和36 mg组体重较基线下降4.5%、5.8%、7.6%，安慰剂仅减1.7%。其中12 mg和36 mg剂量组体重下降显著优于安慰剂（12 mg差异-4.1%；36 mg差异-5.9%，P<0.001）。超过5%体重减轻的患者比例达43%-61%，10%及15%体重减轻的患者亦明显多于安慰剂组。

6. 血脂指标及血压变化
   12 mg及36 mg剂量组甘油三酯显著降低，36 mg剂量组非高密度脂蛋白胆固醇显著下降。Orforglipron组收缩压较基线降低3.3-5.7 mmHg，安慰剂降低1.2 mmHg，利于改善心血管风险。脉率略升，但无异常。

7. 安全性
   大多数不良事件为轻中度胃肠道反应（腹泻、恶心、消化不良等），主要集中于剂量递增期，随时间逐步减少。胃肠道不良导致停药率较低（2.2%-5.7%），无安慰剂组停药。未发现严重低血糖病例，未见胰腺炎、甲状腺癌等特殊不良事件。4例死亡均不被认为与药物相关。总体安全性良好，符合GLP-1类药物安全性特征。

图：Orforglipron治疗40周后HbA1c变化及血糖波动改善

图：Orforglipron治疗40周后体重变化及脂质谱改善

研究价值与意义

本项研究率先系统评估了口服非肽类小分子GLP-1受体激动剂Orforglipron作为单药治疗，针对早期2型糖尿病患者的有效性及安全性。数据显示Orforglipron不仅可显著降低血糖和HbA1c至临床目标，且伴随有效的体重减轻和心血管风险因素改善，体现了GLP-1受体激动剂的多重代谢优势。其口服给药特点和无需空腹条件的便利性，显著提升了患者用药顺应性，有望突破注射剂型药物的使用瓶颈。

此外，40周疗效的稳定性和良好耐受性证明了Orforglipron在长期治疗中的潜力，同时为患者早期介入提供了新选择。未来，进一步延长疗程观察，扩大适用人群研究（合并多种口服/注射型抗糖尿病药物的背景下应用），以及心血管安全性试验，将为Orforglipron的临床定位和推广提供更完整证据。

梅斯点评

“Orforglipron作为一款非肽类小分子GLP-1激动剂，其高口服生物利用度及简便的给药方案，将极大改善患者的治疗体验。本研究证实其在早期2型糖尿病患者中实现了显著降糖和减重效果，且胃肠道耐受性良好，安全性与现有GLP-1类药物一致。未来研究可关注其在合并其他口服降糖药甚至注射药物患者的协同作用，以及不同族群的临床表现，拓展临床应用边界。期待Orforglipron能成为提升患者依从性和血糖管理的新利器。” —— 梅斯张博士

原始出处
Rosenstock J, Hsia S, Nevarez Ruiz L, et al. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist, in Early Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Jun 21. doi: 10.1056/NEJMoa2505669.