新形势下，稳定性冠心病抗血小板治疗的新选择

稳定性冠心病（SCAD）包括慢性稳定性劳力性心绞痛、缺血性心肌病、急性冠脉综合征之后稳定的病程阶段，治疗目标是减少血栓形成事件并降低死亡率，那么抗栓显然是治疗体系中不可或缺的一环。在抗血小板药物中，阿司匹林得到了很多指南推荐，但由于其频频导致不良反应而影响治疗，并且冠心病的二级预防越来越充分，对阿司匹林禁忌或耐受不良的患者选择阿司匹林治疗往往得不偿失。所以，新形势下，临床医生应结合理论知识、临床经验和当前的医疗环境，对SCAD患者进行危险分级，重新衡量抗血小板药物的疗效与安全性，合理选择抗血小板治疗方案，以更好地降低血栓事件和出血事件风险，改善患者生存率。

对于绝对CV事件率高的SCAD患者，强效抗血小板方案能更有效降低CV事件发生率。众多研究表明，在有严重缺血事件（心肌梗死或缺血性卒中）既往史、伴有糖尿病、伴有高胆固醇血症或有心脏搭桥手术史的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者中，氯吡格雷二级预防的疗效均优于阿司匹林。

在全球范围内开展的随机临床试验CAPRIE研究，共纳入19185例ASCVD患者，包括发病时间≥1周且≤6个月的缺血性卒中患者、发病≤35天的心肌梗死患者、症状性外周动脉疾病（PAD）患者，每个亚组至少6300例。患者平均年龄62.5岁，26%患者合并缺血性卒中或心肌梗死、20%合并糖尿病、52%合并高血压、41%合并高胆固醇血症患者，既往吸烟和当前吸烟的患者分别占49%和30%，绝对CV事件率均为高水平。这一试验目的是对比在二级预防中单用氯吡格雷（75 mg/d）或阿司匹林（325 mg/d）的疗效，主要终点是CV事件累计发生率（以下简称CV事件发生率）。

3年随访结果显示，所有ASCVD患者接受氯吡格雷单药治疗较阿司匹林显著降低缺血风险达8.7%（P=0.043）。对于既往发生严重缺血事件（心肌梗死或缺血性卒中，年绝对CV事件率10.2%）的ASCVD患者，强效氯吡格雷二级预防较阿司匹林显著降低缺血风险达14.9%（P=0.045）。

在CAPRIE研究糖尿病亚组的分析结果中，氯吡格雷的疗效优势更加突出。对参与研究的所有患者，氯吡格雷组每年每1000例患者中发生CV事件者较阿司匹林组减少11例，在糖尿病亚组和接受胰岛素治疗的亚组中这一数值分别为21例和38例。在纳入基线特征的多因素模型中，氯吡格雷治疗与糖尿病患者CV事件或再住院的发生风险下降独立相关，与阿司匹林组相比，氯吡格雷组相对风险降低率为13.1%（P=0.032）。由此，对于糖尿病患者来说，无论单一终点还是复合终点，氯吡格雷治疗的获益均显著高于阿司匹林。

在CAPRIE研究高胆固醇血症亚组中，氯吡格雷相对于阿司匹林的优势愈加明显。接受任意降脂药治疗的患者中，阿司匹林组CV事件或再住院的发生率为14.6%，而氯吡格雷组为11.9%，相对风险显著降低18.6%（P=0.038）；在他汀治疗的患者中，阿司匹林组CV事件或再住院的发生率为15.1%，而氯吡格雷组为12.2%，相对风险降低19.3%（P=0.070）。

CAPRIE研究冠状动脉旁路移植术（CABG）亚组包括1480例CABG后进行二级预防的患者，阿司匹林组患者每年CV事件的发生率为9.1%，而氯吡格雷组仅5.8%，相对风险降低36.3%（P=0.004）。相较于阿司匹林组，氯吡格雷组任意事件发生风险均有所降低。在纳入基线临床特征的多因素模型中，氯吡格雷治疗与有心脏手术史的患者CV事件或再住院的发生率减少独立相关，发生率相对阿司匹林降低31.2%（p=0.0003）。

CAPRIE研究的获益主要与以下因素相关：氯吡格雷较阿司匹林325 mg/d的出血风险更低，同时无其他需要关注的毒副反应等。同时，与阿司匹林相比，氯吡格雷显著降低胃肠道出血及胃部不适风险，是抗血小板治疗非常安全有效的药物。

绝对CV事件发生率中低水平的SCAD患者应选用胃肠道出血风险较低药物

阿司匹林胃肠道出血风险高

2018年发表了3项阿司匹林一级预防研究：ASCEND研究纳入15480例≥40岁未合并心血管疾病（CVD）的糖尿病患者（年绝对CV事件率1.3%），结果显示，阿司匹林每治疗1000例患者7.4年，可减少11例主要CV事件，但同时增加9例大出血事件。ARRIVE研究纳入12546例≥55岁男性或≥60岁女性的中危患者(年绝对CV事件率0.9%)，6年随访表明，阿司匹林导致的胃肠道出血率较安慰剂显著增加。ASPREE研究纳入19114例≥70岁(美国非裔或西班牙裔≥65岁)老年患者(年绝对CV事件率0.88%)，结果显示，阿司匹林组大出血发生率较安慰剂组增加38%（HR=1.38，95%CI为1.18~1.62），颅内出血发生率增加50%（HR=1.50，95%CI为1.11~2.02），消化道出血发生率增加87%（HR=1.87，95%CI为1.32~2.66），P值均＜0.001。3项研究结果一致显示阿司匹林一级预防获益被出血(尤其胃肠道出血）风险所抵消。

在SCAD二级预防中，CAPRIE研究结果表明，与阿司匹林相比，氯吡格雷显著降低胃肠道出血及胃部不适风险，阿司匹林组胃肠道出血率2.66%，而氯吡格雷组为1.99%，出血率显著降低25%（P＜0.05）；阿司匹林组胃部不适（消化不良/恶心/呕吐）发生率为17.59%，氯吡格雷为15.01%，胃部不适发生率显著降低15%（P＜0.05）（图1）。与氯吡格雷相比，阿司匹林可能带来更多隐患，影响正常的胃肠功能。

图1  CAPRIE研究：与阿司匹林相比，氯吡格雷显著降低胃肠道出血及胃部不适风险

阿司匹林直接刺激胃黏膜引起损伤

造成胃部不适和胃肠道出血，根本原因在于阿司匹林通过直接刺激和全身作用，引起黏膜供血减少、黏液合成减少和碳酸氢盐合成减少，从而直接导致胃肠黏膜损伤以致出血（图2）：

①直接作用于胃黏膜磷脂层，破坏疏水保护屏障；

②胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多；

③肠溶片每次崩解部位相似，重复刺激同一部位；

④老年人幽门松弛，胆汁反流，促进肠溶片在胃部的崩解、释放和吸收。

图2  阿司匹林与氯吡格雷的胃肠道不良反应发生机制

胃肠道不良反应显著增加中断治疗率，绝不容小觑

解放军总医院长达15年的胃镜随访观察结果显示，阿司匹林导致的消化道黏膜损伤长期持续存在。多项研究结果显示，阿司匹林导致的各种胃肠道反应均显著增加中断治疗率，影响患者依从性，目前也尚无肠溶片较平片能明显减少阿司匹林消化道损伤的临床证据，且预防性使用质子泵抑制剂（PPI）或长期使用PPI治疗显著增加心肌梗死或胃黏膜萎缩风险。

氯吡格雷仅仅阻碍黏膜愈合，不造成新的出血

选择胃肠道出血风险较低的抗血小板药物则可防患于未然。氯吡格雷与阿司匹林抗血小板作用机理不同，不直接损伤消化道黏膜，而是通过抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍已受损消化道黏膜的愈合。因此，相比于阿司匹林，氯吡格雷具有更高的安全性。所以，绝对CV事件发生率中低水平的SCAD患者应选择胃肠道出血风险较低的抗血小板药物，防患于未然。

良好的药物经济学效益提高患者的依从性

冠心病患者二级预防需长期进行，甚至终生服药，高昂的药价会加重患者的经济负担，影响治疗依从性。2019年3月，国家将对11个城市的药品进行集中采购，硫酸氢氯吡格雷片（泰嘉）成功中选，价格较集采前下调63.53%，日治疗费用仅为3.18元。因此，可以说硫酸氢氯吡格雷片质优价廉，可作为SCAD患者长期抗血小板治疗的优选。