2019年全球免疫细胞治疗实体瘤发展现状

2019-12-03 张新 火石创造

免疫细胞治疗是将人体自身的免疫细胞进行收集,然后进行体外编辑、培养扩大,增强其靶向杀伤功能,然后回输体内,激活和增强机体免疫功能,到达抗肿瘤、抗病毒的目的。

免疫细胞治疗定义

免疫细胞治疗是将人体自身的免疫细胞进行收集,然后进行体外编辑、培养扩大,增强其靶向杀伤功能,然后回输体内,激活和增强机体免疫功能,到达抗肿瘤、抗病毒的目的。

全球免疫细胞治疗研究现状

2019年纽约癌症研究所(CRI)分析全球癌症细胞治疗的结果显示,截至2019年5月,全球共有细胞疗法1011项,其中CAR-T疗法有568项,占56.2%。比2018年的753项增加了34.3%,其中增长量多为免疫细胞治疗,占比将近八成。


图1  2018—2019年全球细胞疗法分布情况

数据来源:《The global landscape of cancer celltherapy》,CRI

在所有细胞治疗项目中,美国和中国合计占73.6%。其中美国439个,免疫细胞治疗有348个。中国有305个,免疫细胞治疗有286个。


表1  细胞治疗项目中美国和中国占比

数据来源:《The global landscape of cancer celltherapy》

目前,上市的两款免疫细胞药物都是CAR-T疗法,适应症均为血液肿瘤。分别是2017年8月31日FDA批准的诺华研发的Kymriah和同年10月19日FDA批准的凯特制药研发的Yescarta。


表2  目前上市的两款CAR-T免疫细胞药物概况

免疫细胞治疗实体瘤现状分析

目前全球癌症发病率中,90%为实体瘤,但自1993年以来启动的939项免疫细胞疗法试验中,只有大约一半(453项)是针对实体瘤。而且,相比对血液肿瘤表现出的良好疗效,对实体瘤的治疗效果始终难以有效突破。


数据来源:《The global landscape of cancer celltherapy》

(一)免疫细胞治疗实体瘤效果研究的障碍

免疫细胞治疗实体瘤效果研究之所以进展缓慢,主要有以下几方面的因素影响:

1

免疫细胞治疗的靶向性

免疫细胞治疗需要识别抗原作为靶标,从而发挥它的作用。由于实体瘤表面存在异质抗原,这提供了许多潜在的靶标,但很少有抗原是肿瘤细胞专有的。通过筛选实体瘤表面抗原,提高靶向性,降低靶向/脱靶(on-target/off-tumor)毒性。目前使用最广的靶点为CD19。


数据来源:《The global landscape of cancer celltherapy》

2

肿瘤微环境

肿瘤中包含丰富的异常血管,肿瘤形成需要消耗大量活性氧,形成了一个低氧的微环境。肿瘤微环境中含有肿瘤相关巨噬细胞等免疫抑制细胞,免疫抑制细胞因子,以及抑制性免疫检查点通路,肿瘤浸润淋巴细胞杀伤肿瘤的能力。当免疫细胞到达肿瘤部位后,肿瘤微环境会抑制T细胞浸润和增殖,为免疫细胞浸润提供物理屏障。

3

免疫细胞运输和浸润

要发挥良好的T细胞治疗效果,需要将足够量的T细胞运输到肿瘤部位,而且T细胞必须浸润到肿瘤内部来发挥其杀伤肿瘤的作用,但肿瘤会对T细胞运输进行抑制,而且肿瘤的微环境会阻止T细胞进入肿瘤内部。如何突破物理屏障也成为限制免疫细胞治疗实体瘤的重要制约因素。

(二)免疫细胞治疗实体瘤的主要研究方向

随着多种新的治疗手段和治疗技术的出现,越来越多的技术、手段开始进行联合治疗,彼此间取长补短,配合使用从而达到更好的治疗效果。

1

免疫细胞治疗与检查点抑制剂相结合

利用免疫细胞治疗与检查点抑制剂的协同效应,在进行免疫细胞治疗前,先用检查点抑制剂对肿瘤微环境进行调节。这样不仅能增强免疫细胞治疗的有效性,而且还刺激内源性免疫反应,从而增强免疫应答的组合疗法有利于改善肿瘤微环境,显着提高抗肿瘤效率。像宾夕法尼亚大学Abramson癌症研究中心,将CAR-T细胞与PD-1抗体联合用药,或与CTLA4抗体联合用药,用于治疗胶质母细胞瘤(GBM)的侵袭性脑癌,抗癌有效率提高了5倍。

2

基于患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)

通过活检,获取肿瘤组织标本,提取TIL,在体外利用IL-2细胞因子刺激TIL扩增,或经过基因改造后进行扩增,既增加了TIL数量,又激活TIL抗肿瘤能力。将这些TIL重新注回患者体内,从而更有效地杀伤肿瘤细胞。

2019年7月份,Iovance Biotherapeutics公司的innovaTIL-04正在进行的单臂2期临床试验研究结果,被FDA认为可以支持LN-145治疗晚期宫颈癌的监管申请。这将有望成为是首款可以治疗实体瘤的细胞免疫疗法。

结语

目前,免疫细胞治疗实体瘤的技术已经取得的了很大的突破,但真正能应用于临床估计还尚需时日。不过,随着对免疫细胞治疗技术的不断改进,对相关免疫抑制机理相关研究的逐步深入,相信免疫细胞治疗对实体瘤的突破已经不再遥远。



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