Circulation 复旦大学路福建团队发明一项心律失常治疗新成果

RYR2是心肌细胞内关键的钙离子(Ca²⁺)释放通道，在兴奋–收缩偶联过程中发挥核心作用。其调控异常可引起心脏功能紊乱与心律失常。理解RYR2功能失调的病理生理机制的“Rosetta Stone”是儿茶酚胺能多形性室性心动过速(CPVT)—一种由致病性RYR2错义突变导致的潜在致命性心律失常。目前已鉴定出数百种与CPVT相关的RYR2点突变，这些突变通常增强RYR2在舒张期的Ca²⁺泄漏，导致细胞内舒张期Ca²⁺浓度([Ca²⁺])升高，并激活具电生性的钠钙交换体(Na⁺/ Ca²⁺ exchanger)，从而产生触发额外动作电位的后去极化，引发心律失常，同时增加心肌兴奋性和不应期离散性。长期的舒张期Ca²⁺过载还会损害心脏舒张功能并诱导心肌细胞凋亡，进一步加重心脏功能障碍。因此，抑制病理性RYR2过度激活可成为防治心律失常的重要治疗策略。

2025年10月20日，复旦大学生物医学研究院、附属中山医院上海心研所的路福建研究团队和哈佛医学院波士顿儿童医院William Pu团队合作，在Circulation发表题为“Direct Therapeutic Modulation of RYR2 Activity by CMYA5”的文章。该研究揭示了CMYA5蛋白维持RYR2通道稳定性的关键互作结构域(RYR2 interaction domain, RID)，并基于此设计出一种可通过腺相关病毒(AAV)载体递送的治疗性多肽—CMYA5^RID。心脏特异性表达该多肽能够有效抑制RYR2的病理性过度激活，显著减少心律失常的发生，在CPVT乃至伴随RYR2功能失调的获得性心力衰竭和心房颤动等疾病基因治疗中展现出潜在的应用前景。 

此前，课题组利用生物素介导的邻近蛋白质组学标记(BioID)技术，在活体心脏中原位绘制了RYR2互作网络(Lu, F., et al. CMYA5 establishes cardiac dyad architecture and positioning. Nature Communications 13, 2185 (2022). https://www.nature.com/articles/s41467-022-29902-4)，发现CMYA5是维持心肌二联体结构和Ca²⁺稳态的关键分子。CMYA5缺失导致二联体破坏、Ca²⁺释放紊乱及心力衰竭。进一步研究表明， CMYA5显著下调是心衰产生的重要机制，工程化的微型CMYA5蛋白(miniCMYA5)可重建二联体结构、恢复Ca²⁺信号传导并逆转心力衰竭(Lu, F., et al. Virally delivered CMYA5 enhances the assembly of cardiac dyads. Nature Biomedical Engineering 9, 730–741 (2025). https://www.nature.com/articles/s41551-024-01253-z)。

在最新研究中，研究团队系统定位了CMYA5–RYR2的互作区域，通过免疫荧光、免疫共沉淀以及邻位连接技术(PLA)确定CMYA5的2731–3041氨基酸片段为关键RID结构域。体外蛋白表达纯化和膜片钳检测证实，CMYA5^RID显著抑制RYR2通道开放，尤其对CPVT致病性突变R176Q的RYR2具有校正作用。AAV介导的心肌特异性递送CMYA5^RID可在CPVT小鼠模型Ryr2^R176Q/+中显著降低心律失常发生率，并恢复心肌细胞Ca²⁺稳态。最后，为验证CMYA5^RID的跨物种疗效和拓展其治疗潜能，研究团队进一步在携带CPVT突变(RYR2^S404R/+和RYR2^G3946S/+)的人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞(hiPSC-CMs)中开展研究，腺病毒介导的CMYA5^RID递送同样有效降低了异常Ca²⁺释放，显示出优异的治疗前景。值得关注的是，美国食品药品监督管理局(FDA)已于2025年7月授予CPVT首创(First-in-Class)基因治疗药物快速通道(Fast Track)资格，标志着CPVT的基因治疗技术进入加速临床转化阶段。 

复旦大学路福建研究员、波士顿儿童医院William Pu教授为本文的通讯作者。复旦大学生物医学研究院、附属中山医院上海心研所为本文的第一完成单位。研究工作得到了国家自然基金面上项目、国家重点研发计划青年科学家项目和四大慢病防治研究国家科技重大专项青年科学家项目的资助。同时，研究团队也得到了复旦大学基础医学院郭增品老师、湖北大学张冬卉教授、西安交通大学谢文俊教授及不列颠哥伦比亚大学Filip van Petegem教授课题组在研究过程中给予的支持与帮助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075402