年度盘点 | 张力教授：2025年ADC 药物在非小细胞肺癌治疗中的应用进展与未来展望

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编者按

2025年度肿瘤领域涌现了哪些具有里程碑意义的研究？哪些突破正在重塑临床实践？【医悦汇】年度盘点栏目力邀国内多位顶尖专家，拨开迷雾，聚焦精髓，对全年最重磅的进展进行权威梳理与深度解读。

本期盘点邀请中山大学肿瘤防治中心张力教授系统梳理抗体药物偶联物（ADC）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的临床应用进展、研发趋势及核心挑战，以期为临床实践与研究提供参考。

非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球发病率和死亡率居首的恶性肿瘤，传统治疗在多线治疗后易陷入疗效瓶颈。而抗体药物偶联物（ADC）兼具靶向精准性与细胞毒性强效性，恰好能突破这一困境。2025年，ADC药物在NSCLC领域迎来爆发式发展，不仅在经典靶点治疗中斩获里程碑式突破，更在联合治疗、双特异性设计及新兴靶点探索中展现巨大潜力，推动NSCLC治疗从 “后线补充” 稳步迈向 “一线核心”。

ADC药物的作用机制与研发特点

ADC药物由单克隆抗体、细胞毒性载荷及连接子三部分构成，其核心作用机制是通过抗体与肿瘤细胞表面特异性抗原的精准结合，介导药物内吞进入肿瘤细胞，随后通过连接子的裂解释放细胞毒性载荷，实现对肿瘤细胞的选择性杀伤，同时减少对正常组织的损伤。

在研发设计上，新一代ADC药物呈现三大优化趋势：一是连接子技术升级，提高了药物在肿瘤微环境中的选择性释放效率，降低脱靶毒性；二是载荷药物革新，采用强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂、微管抑制剂等，增强抗肿瘤活性；三是抗体结构优化，通过双特异性抗体设计或表位工程改造，提升肿瘤细胞结合特异性与内吞效率，克服肿瘤异质性。这些技术革新为ADC药物在NSCLC领域的广泛应用奠定了基础。

不同靶点ADC药物在NSCLC中的临床应用进展

经典靶点ADC药物：确立临床标准地位

1. HER2靶点ADC

HER2基因突变在我国NSCLC患者中占比达4.3%，为HER2靶向ADC提供了明确治疗人群。

德曲妥珠单抗（T-DXd, DS-8201）作为该领域的标杆药物，其Ⅱ期 DESTINY-Lung02 研究^[1,2]确立了在后线治疗中的核心地位，中国桥接研究（DESTINY-Lung05^[3]）进一步验证5.4mg/kg 剂量的优异疗效，经独立中央审查（ICR）评估客观缓解率（ORR）高达58.3%，目前已获国内外权威指南一致推荐用于既往接受过至少一种系统治疗的HER2突变NSCLC患者。

国产HER2 ADC药物瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）同样表现亮眼，Ⅱ期HORIZON-Lung研究^[4]显示，用于二线治疗的ORR达74.5%，中位无进展生存期（mPFS）11.5 个月，12 个月总生存期（OS）率 88.2%，在脑转移亚组（ORR 87.5%）和HER2-TKIs经治患者（ORR 77.3%）中均观察到显著获益，安全性可控，已获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。

当前，HER2 ADC的临床探索正向一线拓展：全球Ⅲ期DESTINY-Lung04研究^[5]头对头比较T-DXd与含铂化疗在初治HER2突变非鳞状 NSCLC中的疗效；Ⅰb期DESTINY-Lung03研究^[6]显示，T-DXd联合帕博利珠单抗治疗IHC3+的HER2过表达NSCLC的ORR高达56.3%。目前，T-DXd已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HER2过表达（IHC 3+）经治的NSCLC。全球Ⅲ期DESTINY-Lung06研究进一步探索该联合方案在HER2过表达（PD-L1 TPS＜50%）NSCLC中的一线治疗价值。

2. TROP2靶点ADC

在EGFR-TKI及含铂化疗失败的EGFR突变局晚期或转移性NSCLC患者中，OptiTROP-Lung03研究率先证实，芦康沙妥珠单抗（sac-TMT/SKB264）对比多西他赛取得ORR、PFS和OS三重显著获益（mPFS：6.9 个月 vs 2.8 个月，HR=0.30；ORR：45.1% vs 15.6%；mOS 尚未达到，HR=0.49）^[7]。基于该研究结果，芦康沙妥珠单抗成为全球首个获批肺癌适应证的TROP2 ADC药物，被纳入 CSCO指南及中华医学会肺癌指南推荐，且该适应证已在国内获批。2025年ESMO大会公布的Ⅲ期OptiTROP-Lung04研究^[8]进一步验证其优势：芦康沙妥珠单抗组中位PFS达8.3个月，较含铂化疗（4.3个月）显著延长（HR=0.49），OS亦获统计学意义上的显著改善（HR=0.60），且严重治疗相关不良反应（TRAE）发生率仅9%，无ILD/非感染性肺炎发生。目前，针对初治 EGFR 突变 NSCLC 患者，芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼对比奥希替尼单药的Ⅲ期注册研究正在开展中。

德达博妥单抗（Dato-DXd）同样表现突出，TROPION-Lung01&05 研究^[9]汇总分析显示，用于EGFR-TKI和含铂化疗进展的EGFR突变NSCLC患者，ORR 43%，mPFS 5.8 个月，mOS 15.6 个月，获 FDA 加速批准。Ⅱ期ORCHARD研究中^[10]，其联合奥希替尼用于奥希替尼耐药患者，ORR达54%，mPFS 11.7个月，为耐药后治疗提供新选择，相关Ⅲ期注册研究（NCT06417814）正在开展中。

在驱动基因阴性NSCLC中，TROP2 ADC联合免疫治疗展现出巨大潜力：Ⅱ期OptiTROP-Lung01研究^[11]显示，芦康沙妥珠单抗联合PD-L1单抗塔戈利单抗一线治疗的ORR达 66.7%，且疗效不受PD-L1表达水平影响；Ⅱ期OptiTROP-Lung02研究^[12]中，芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性患者的ORR达68%，DCR 86%，获突破性疗法认定。近期科伦博泰宣布芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性NSCLC的Ⅲ期OptiTROP-Lung05研究，在预设的PFS期中分析中，经独立数据监查委员会（IDMC）确认已达到主要终点，显示出统计学意义和临床意义的显著改善，并在OS方面观察到获益趋势。此外，多项德达博妥单抗联合免疫疗法一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者的Ⅲ期注册临床研究正在推进中，包括AVANZAR，TROPION-Lung07和TROPION-Lung08研究，旨在系统评估德达博妥单抗联合免疫治疗在驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗中的疗效和安全性。

3. c-Met 靶点 ADC

2025年5月，FDA加速批准Teliso-V（Telisotuzumab Vedotin）用于既往接受过全身治疗的EGFR野生型、高c-Met蛋白过表达非鳞状NSCLC患者，其获批基于Ⅱ期LUMINOSITY研究^[13]结果，c-Met高表达患者ORR 34.5%，mOS达14.3个月。

另一款c-Met ADC药物Temba-A（Telisotuzumab adizutecan）在Ⅰ期研究^[14]中，治疗经治MET扩增实体瘤患者的ORR达46%，其中NSCLC患者ORR高达69%，mPFS 9.5个月，安全性可控，为c-Met 异常NSCLC患者提供了新的治疗选择。

探索性靶点ADC药物：另辟蹊径拓疆域

1. HER3靶点ADC

帕特瑞妥珠单抗（Patritumab deruxtecan, HER3-DXd）的研发历程颇具波折，Ⅱ期HERTHENA-Lung01研究在经治EGFR突变NSCLC中显示ORR 29.8%，但Ⅲ期HERTHENA-Lung02研究虽达到PFS终点（5.8个月 vs 5.4个月，HR=0.77），却未能转化为OS获益（HR=0.98），导致其上市申请被撤回，提示HER3 ADC的临床应用仍需进一步探索优化。

2. 双特异性ADC药物

双特异性ADC通过同时靶向两个肿瘤相关抗原或同一抗原的两个表位，增强肿瘤选择性和内吞效率，克服肿瘤异质性与耐药性。EGFR×HER3 双抗ADC BL-B01D1（iza-bren）是目前研发进度最快的药物之一：Ⅰ/Ⅱ期研究^[15]中，单药治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者（2.5mg/kg剂量组），ORR达58%，mPFS 12.5个月，mOS未达到；联合奥希替尼一线治疗的Ⅱ期研究^[16]中，2.5mg/kg剂量组ORR高达100%，cORR 95%，展现出强大的协同作用。目前，其对比含铂双药治疗三代EGFR-TKI进展后患者及联合奥希替尼一线治疗的两项中国Ⅲ期临床试验正在进行中。此外，靶向EGFR和c-Met的 AZD9592、靶向HER2/HER2的ZW-49等双特异性ADC也处于活跃研发阶段。

3. 免疫检查点靶向 ADC 药物

HLX43是一款靶向PD-L1的ADC，兼具免疫阻断与细胞毒性双重机制。Ⅰ期研究^[17]显示，其在经治晚期NSCLC全人群中均有抗肿瘤活性：2mg/kg剂量下鳞状NSCLC患者ORR 33.3%，DCR 75.8%；2.5mg/kg 剂量下非鳞NSCLC患者ORR 48.6%，DCR 94.3%。值得关注的是，PD-L1阴性（TPS<1%）非鳞NSCLC患者ORR仍达 39.5%，且对脑转移患者有效（DCR 100%），有望为广泛人群提供治疗选择。此外，针对B7-H3，DLL3，PTK7，Nectin-4，CEACAM5，SEZ6等新兴靶点的ADC药物也在积极研发中，不断拓展NSCLC治疗的靶点版图。

ADC药物在NSCLC中的治疗策略演进

后线治疗：从挽救治疗到标准选择

ADC药物最初在NSCLC中的应用聚焦于多线治疗失败后的挽救治疗，凭借其精准靶向优势，显著改善了传统化疗疗效不佳的困境。目前，T-DXd、瑞康曲妥珠单抗已成为HER2突变NSCLC后线治疗的标准药物；芦康沙妥珠单抗、德达博妥珠单抗为EGFR-TKI耐药NSCLC提供了全新的精准治疗选择；Teliso-V则填补了c-Met高表达EGFR野生型NSCLC后线治疗的空白。这些药物的获批与应用，使NSCLC后线治疗从 “无药可用” 变为 “精准可选”，显著延长了患者生存期。

一线治疗：联合策略引领突破

随着后线治疗数据的成熟，ADC药物的临床探索逐步向一线前移，其中联合治疗成为主导范式。在驱动基因阳性NSCLC中，ADC联合靶向药物展现出延缓耐药的潜力，如OptiTROP-Lung07研究评估芦康沙妥珠单抗联合奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC，有望从 “克服耐药” 走向 “延缓耐药”；在驱动基因阴性NSCLC中，ADC联合免疫检查点抑制剂成为最具潜力的突破方向，芦康沙妥珠单抗联合免疫治疗的Ⅲ期OptiTROP-Lung05研究已报告阳性结果，成为全球首个在一线NSCLC取得成功的 “PD-1+ADC”模式的Ⅲ期研究，为取代传统免疫联合化疗标准提供了循证医学证据。此外，T-DXd联合免疫治疗在HER2过表达NSCLC一线治疗中的Ⅲ期研究也在推进中，有望重塑该人群的治疗格局。

围手术期治疗：探索新型辅助策略

ADC药物在NSCLC围手术期的应用尚处于早期探索阶段，目前主要聚焦于新辅助治疗，旨在通过术前治疗实现肿瘤降期、提高手术切除率与病理缓解率。目前，多项ADC联合化疗或免疫治疗的新辅助治疗研究正在开展，重点评估病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（MPR）等指标，未来有望为可手术NSCLC患者提供更有效的围手术期治疗方案。

ADC 药物临床应用的核心挑战

生物标志物精准化不足

传统免疫组化（IHC）检测在预测ADC疗效方面存在局限性，如TROP2 IHC表达与芦康沙妥珠单抗疗效无显著相关性，而更强的TROP2介导内吞作用才是疗效关键。尽管新兴的定量连续评分（QCS）、标准化膜比率（NMR）等计算病理学方法展现出更好的预测价值，但目前缺乏统一的检测标准与cut-off值，且多组学生物标志物体系（整合靶点表达、内吞效率、肿瘤微环境特征）尚未建立，制约了ADC药物的精准应用。

耐药机制复杂且尚未明确

ADC药物的耐药机制涉及多个层面，包括靶抗原下调或突变、内吞-溶酶体通路缺陷、载荷外排泵激活、DNA损伤修复增强等，同时肿瘤微环境与免疫成分也可能参与耐药形成。目前对不同ADC药物的耐药机制研究尚不够深入，缺乏有效的耐药逆转策略，如何通过序贯治疗或联合治疗延缓耐药发生，是亟待解决的关键问题。

毒性管理需精细化

ADC药物的毒性谱兼具靶向药的器官特异性与化疗的细胞毒性，常见不良反应包括血液学毒性、消化道反应等，而间质性肺病 / 肺炎（ILD）是T-DXd等药物需要高度警惕的严重不良事件，此外眼毒性、神经毒性、口腔黏膜炎等也与靶点特性和连接子稳定性相关。目前，针对 ADC药物特异性毒性的预防、监测与规范处理临床路径尚未完全建立，毒性管理的精细化水平有待提升。

未来展望

2025年是ADC药物在NSCLC治疗领域实现从 “有效选项” 向 “治疗支柱” 跨越的里程碑之年，中国创新药企在本轮浪潮中实现了从跟跑到并跑乃至局部领跑的转变。

未来，ADC药物的发展将聚焦于以下方向：一是生物标志物的精准化与标准化，建立整合多维度指标的预测体系，实现患者的精准筛选；二是耐药机制的深入解析，开发针对耐药靶点的新一代ADC药物或联合治疗策略，延缓耐药发生；三是治疗策略的优化，探索ADC在围手术期、转化治疗等场景的应用，拓展治疗边界；四是技术创新的持续推进，通过双特异性/多特异性ADC、新型连接子与载荷的研发，进一步提升疗效、降低毒性；五是可及性的改善，通过医保准入等方式，降低患者治疗成本，使更多患者受益。

随着ADC药物与靶向治疗、免疫治疗的深度融合，NSCLC治疗将进入更为精准、个体化的新时代。未来的成功将取决于我们能否在疗效提升、毒性管理与精准筛选之间找到最佳平衡点，通过基础研究与临床研究的紧密结合，持续推动ADC药物的研发与应用，为 NSCLC患者带来更长生存期与更高生活质量。

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