JAMA Cardiology：高剂量流感疫苗对老年人心血管事件的保护作用——DANFLU-2随机临床试验的预设次要分析

流感感染不仅导致呼吸系统疾病，还与多种心血管（CV）事件的风险增加相关，如动脉粥样硬化事件、心力衰竭（HF）加重及心房颤动等。近年来，越来越多的研究证实流感疫苗对心血管事件具有保护作用，尤其是在已确诊心血管疾病（CVD）的患者中。2021年进行的“心肌梗死后流感疫苗接种”随机临床试验表明，标准剂量灭活流感疫苗（SD-IIV）相比安慰剂可显著降低全因死亡率、心肌梗死及支架血栓形成的复合风险28%。

临床指南已将流感疫苗接种作为急性冠脉综合征患者的高等级推荐措施。然而，标准剂量流感疫苗在老年人及合并多种疾病的患者中免疫反应较弱，疫苗保护效果不理想。针对这一问题，高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）应运而生，已在减少实验室确诊流感感染方面显示出比标准剂量疫苗高出24.2%的保护效果。尽管如此，针对普通老年人群的心血管保护效益，尤其是基于随机对照试验的证据仍有限。

本研究旨在通过DANFLU-2试验的预设次要分析，评估高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV）相较标准剂量疫苗（SD-IIV）在丹麦65岁及以上老年人群中对心血管疾病住院等心血管结局的相对疫苗有效性（rVE）。

DANFLU-2是一项基于丹麦全国行政健康登记系统开展的开放标签、随机对照临床试验，涵盖3个流感季节。研究纳入65岁及以上成年人，无排除标准，允许合并多种基础疾病。参与者通过丹麦政府电子信件系统随机邀请，采用1:1比例随机分配接受HD-IIV或SD-IIV疫苗，疫苗为肌内注射的四价流感疫苗，HD-IIV含有每种病毒株60微克血凝素抗原，为SD-IIV的4倍剂量。允许参与者多季节重复入组及再次随机。试验主要终点为流感或肺炎住院事件，若主要终点无显著差异，则不对次要终点进行假设检验。

研究数据主要依托丹麦全国健康登记系统自动收集，包括基线特征和随访终点，终点定义基于国际疾病分类第10版（ICD-10）编码。主要次要终点包括自接种后14天起至次年5月31日期间发生的任一心肺疾病住院、心血管疾病住院、呼吸系统疾病住院、心肌梗死（MI）、心力衰竭（HF）、心房颤动（AF）、卒中（stroke）及主要不良心血管事件（MACE，MI、卒中或全因死亡复合）。

结果显示，共纳入332,438名参与者（平均年龄73.7岁，男性占51.4%），其中27.4%有既往心血管疾病史。随机分配中，166,218人接受HD-IIV，166,220人接受SD-IIV。 

HD-IIV组与SD-IIV组相比，任何心肺疾病住院发生率分别为2.25%与2.38%，rVE为5.7%（95% CI 1.4%-9.9%）。任何心血管疾病住院发生率分别为1.30%与1.40%，rVE为7.2%（95%CI 1.5%-12.5%）。 心力衰竭住院发生率为0.13%与0.16%，rVE达19.5%（95%CI 3.3%-33.1%）。 心肌梗死、心房颤动及卒中住院率在两组间无显著差异。

图；高剂量与标准剂量流感疫苗在不同预设亚组中对心肺疾病住院的rVE

亚组分析显示，不论基线有无心血管疾病，HD-IIV对心肺住院的保护作用均一致。敏感性分析表明，在流感高流行季节，保护效果更为显著。整体结果提示HD-IIV相比SD-IIV，在降低老年人心肺疾病住院风险方面具有潜在优势，尤其是心力衰竭住院。疫苗接种的安全性在两组相似。

图：根据基线时已存在基础疾病人群，高剂量与标准剂量流感疫苗对其他心肺疾病结局的rVE

综上，该研究为目前最大规模的个体随机流感疫苗试验，首次在广泛的老年人群中展示了高剂量灭活流感疫苗对减少心血管住院，尤其是心力衰竭住院的潜在益处。尽管主要终点（流感或肺炎住院）未显示显著差异，次要分析的发现仍具有重要临床意义。考虑到全球每年流感疫苗接种量逾8.5亿剂，若能广泛推广HD-IIV，理论上每年可减少百万级别的心肺住院事件。 与此前仅在高危人群中进行的INVESTED试验结果存在差异，可能因两者入组人群差异较大。INVESTED重点纳入近期心肌梗死或心力衰竭住院的年轻高危患者，流感对其心血管风险贡献相对较小；而DANFLU-2涵盖更广泛的老年群体，流感引发的心血管事件比例较高。此外，DANFLU-2中心力衰竭患者数量接近INVESTED的两倍，且患者风险谱更宽。

原始出处

Johansen ND, Modin D, Loiacono MM, et al. High-Dose vs Standard-Dose Influenza Vaccine and Cardiovascular Outcomes in Older Adults: A Prespecified Secondary Analysis of the DANFLU-2 Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. Published online August 30, 2025. doi:10.1001/jamacardio.2025.3460