为何建议良性肿瘤也进行基因检测？有望显著获益于靶向免疫治疗

免疫治疗在恶性肿瘤治疗中已展现出显著潜力，但将免疫治疗用于良性肿瘤治疗的思路尚未得到广泛关注。针对与特定良性肿瘤相关的基因变异所表达的可靶向抗原，免疫治疗或可成为良性肿瘤的有效治疗方案，从而避免传统手术治疗的需求。免疫治疗能够特异性识别并靶向肿瘤细胞，鉴于良性肿瘤具备更长的治疗窗口期，该疗法或能发挥更大优势。因此，良性肿瘤因拥有更充裕的治疗时间窗口，且具有突变负荷较低的相对稳定表型，针对其特异性抗原的免疫治疗策略有望使这类肿瘤显著获益。

研究背景

肿瘤体细胞可在人体多个器官形成良性或恶性肿瘤。与侵袭性较强的恶性肿瘤相比，良性肿瘤通常不具有侵袭性，且边界清晰。虽然良性肿瘤一般不会对生命构成急性威胁，但会引发多种症状和并发症，严重影响患者的生活质量。例如，部分良性肿瘤会导致激素分泌过多，进而引发高血压等全身性副作用。另有部分良性肿瘤则会因其生长部位而直接危及生命，如颅内良性肿瘤若生长于脑干等关键区域，可能会影响呼吸等重要生理功能。若未能及时干预，良性肿瘤的进展可能压迫周围组织，或造成血液、淋巴循环梗阻，甚至危及生命。

本研究提出将良性肿瘤列为免疫治疗的潜在靶点，该观点是在前期利用转基因T细胞治疗淋巴管平滑肌瘤病（LAM）和结节性硬化症（TSC）相关研究的基础上进一步拓展而来。尽管免疫治疗在黑色素瘤、非小细胞肺癌等恶性肿瘤治疗中取得了突破性进展，但其在良性肿瘤领域的应用仍有待深入探索。在过去，良性肿瘤对患者生活质量的影响被低估，导致相关治疗手段的研发进展缓慢。然而，部分良性肿瘤患者仍存在未被满足的医疗需求，这类患者或可成为免疫治疗的适用人群。本综述探讨了免疫治疗用于良性肿瘤的风险-获益特征，并筛选出免疫治疗潜力最大的良性肿瘤亚型。研究纳入的潜在治疗方案包括目前已获批的免疫检查点抑制剂（ICI）、转基因T细胞疗法，以及个性化mRNA疫苗等新一代治疗手段。

我们认识到，联合治疗策略对于实现持续性治疗应答具有重要意义。目前，新型治疗平台、工程化安全机制以及更高效的治疗策略正在不断研发，且这些技术均可根据良性肿瘤的特点进行针对性调整。相关进展体现在多种治疗策略中，例如在T细胞转导载体中插入自杀基因，以便在需要时清除治疗性细胞；导入细胞因子基因以维持转基因T细胞的活性；将抗PD-1疗法与转基因T细胞联合使用，以避免T细胞过早耗竭；在免疫检查点抑制治疗前开展抗肿瘤疫苗接种，以及其他联合治疗措施等。

免疫治疗用于良性肿瘤具有显著优势。与恶性肿瘤不同，良性肿瘤生长速度相对缓慢，转移能力有限，因此具有更宽的治疗时间窗口和更局限的治疗靶点区域。充裕的治疗时间有助于免疫治疗方案的精细调整，从而最大限度地提升治疗应答的持续性。良性肿瘤常伴随慢性炎症反应，提示其可被免疫系统识别，但机体难以产生有效的适应性免疫应答，最终导致疾病进展。与恶性肿瘤类似，良性肿瘤的发生同样源于特定的基因变异。驱动癌基因的突变赋予恶性肿瘤侵袭和转移的能力，而在良性肿瘤中也存在类似基因的突变。良性肿瘤相关的基因突变类型更为稳定，基于其异常的生物学特征，可筛选出肿瘤特异性抗原。虽然免疫检查点抑制剂等通用型免疫治疗手段已被用于良性肿瘤治疗，但需注意的是，良性肿瘤的基因突变频率相对较低，导致这类疗法的特异性和疗效受限。相比之下，不同类型良性肿瘤的特异性抗原则为靶向免疫治疗提供了稳定的作用靶点。免疫治疗疗效的关键在于免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用。恶性肿瘤微环境具有极强的免疫抑制性，可能导致免疫治疗失效。而良性肿瘤对免疫治疗的应答率更高，尤其是在明确癌前病变相关抗原以引导适应性免疫应答，并克服局部炎症微环境的情况下。良性肿瘤的传统治疗手段包括手术切除、放射治疗和靶向化疗，但这些方法存在诸多局限性，如可能导致机体畸形、引发感染风险、诱发基因突变进而促进肿瘤恶性转化，且往往仅能延缓肿瘤进展而无法实现根治。当前的良性肿瘤治疗手段还可能给患者带来巨大的生理和心理压力。

免疫治疗已成为肿瘤学领域的革命性突破。与此同时，手术、激素治疗等良性肿瘤传统疗法不仅会给患者造成严重的生理与心理负担，且治疗后复发风险较高。尽早应用免疫治疗有助于减少对侵入性治疗手段的依赖，从而保障患者的生活质量。上述因素均为将免疫治疗纳入良性肿瘤治疗方案提供了充分依据。

本研究在回顾现有治疗手段的基础上，重点聚焦于基于已知基因突变特征开发新型治疗方案，以拓展当前的治疗格局。研究结果总结于表1、表2，内容涵盖常见良性肿瘤类型、临床症状、现有治疗方案、驱动基因突变及当前治疗选择。

表1

表2

腺瘤

家族性腺瘤性息肉病：

腺瘤多起源于腺上皮组织，其临床表现因发生部位及腺体功能的不同而存在差异。若未接受治疗，几乎所有家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者最终都会发展为结直肠癌。良性腺瘤的致病性变异有助于阐明肿瘤的发病机制。FAP的诊断需结合内镜检查及基因突变筛查，检测靶点包括APC——一种具有多种功能的抑癌基因，以及负责修复氧化应激所致DNA损伤的碱基切除修复基因MUTYH；80%的FAP患者存在APC基因的胚系突变。肿瘤复发在术后第一年较为常见，复发形式包括新生病灶、新发基因突变或手术残留病灶。

免疫预防策略已被用于腺瘤的相关研究。MUC1糖蛋白已被证实是胃癌的肿瘤相关抗原。一项Ⅱ期临床试验显示，大部分晚期结直肠腺瘤患者在接受MUC1疫苗联合聚肌胞苷酸-羧甲基纤维素-聚赖氨酸复合物（poly-ICLC）佐剂治疗后，体内产生了高水平的抗MUC1 IgG抗体，实现了持续性治疗应答，且腺瘤复发风险降低38%。此外，研究人员开发了三种用于胆管癌（BDC）免疫治疗的双特异性抗体（bsAbs），分别为抗MUC1×抗CD3（M×3）、抗MUC1×抗CD28（M×28）及抗MUC1×抗CD2（M×2）。体外实验及胆管癌移植瘤小鼠模型研究证实，将三种双特异性抗体与T淋巴细胞因子激活的杀伤细胞（T-LAK）联合使用时，可发挥最强的肿瘤杀伤效应，这为FAP的治疗提供了潜在策略，有望革新FAP的临床管理模式，成为手术治疗的补充或替代方案。

垂体腺瘤：

垂体腺瘤（图1A）起源于垂体前叶，可由促性腺激素分泌细胞、CD15+细胞或肿瘤干细胞样细胞恶变而来。不同起源的垂体腺瘤具有独特的干细胞基因表达谱、生长特性及激素分泌功能。部分垂体腺瘤亚型具有更强的侵袭性，表现为复发率高、对标准治疗方案耐药，此类亚型包括稀疏颗粒生长激素腺瘤、静止性促肾上腺皮质激素腺瘤、克罗克细胞腺瘤及未成熟PIT1谱系腺瘤等。

图1

垂体腺瘤的发生源于体细胞突变，这类突变会破坏垂体内部的信号传导通路，进而促进良性细胞异常增殖。例如，ACAsCTNNB1、PRKACA及KCNJ5等基因的突变是肾上腺皮质肿瘤发生的重要诱因。在约35%的功能性垂体腺瘤中，鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α亚基（GNAS）基因的R201、Q227位点存在突变，该突变可导致环磷酸腺苷（cAMP）异常蓄积，进而促进细胞增殖。Gsα蛋白的持续激活会刺激腺苷酸环化酶的活性，导致细胞内cAMP水平升高，最终引发细胞异常增殖。目前，靶向突变型Gsα蛋白的疫苗已研发成功，该疫苗可诱导机体产生特异性免疫应答。早期研究显示，该疫苗具有良好的应用前景，与免疫检查点抑制剂联合使用时疗效更佳。针对cAMP/蛋白激酶A（PKA）/环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）信号通路下游分子的靶向治疗，有望进一步提升治疗效果。研究发现，侵袭性较强的垂体腺瘤亚型通常伴有MSH6/2及PD-L1的低表达，提示早期干预对这类患者至关重要。

研究表明，CTAG2及TSPYL6阳性的无功能性垂体腺瘤是免疫治疗的潜在获益人群，相关治疗可促进CD8+T细胞的浸润。但令人意外的是，垂体腺瘤组织中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的存在反而与免疫抑制及肿瘤复发相关，这类患者的术后预后更差；61%伴有TILs浸润的患者会出现肿瘤残留或复发，其机制与调节性T细胞（Tregs）及相关细胞因子介导的免疫抑制作用增强有关。因此，靶向TILs中的免疫抑制成分，或可成为垂体腺瘤治疗的新方向。此外，垂体腺瘤组织中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与肿瘤生长速度呈正相关。在CTNNB1突变的肝细胞癌中，靶向高表达的基质金属蛋白酶9（MMP9）可恢复CD8+T细胞的功能，并增强抗PD-1疗法的疗效。据此，研究者提出针对CTNNB1突变型肾上腺皮质腺瘤的MMP9靶向治疗策略。

平滑肌瘤（纤维瘤）

平滑肌瘤（图1B）主要由平滑肌细胞异常增生形成，70%的平滑肌瘤病例由MED12基因突变驱动（表2）。MED12基因通过调控多蛋白中介体复合物的活性参与转录过程。MED12基因的致病性突变会破坏其与cyclin C-CDK8/CDK19复合物的相互作用，导致雌激素信号通路异常激活，最终引发平滑肌瘤。此外，MED12基因突变可激活Wnt信号通路，该通路可能与雌激素协同作用，共同促进平滑肌瘤的发生发展。MED12基因突变与HMGA2基因重排是平滑肌瘤发生的两种独立机制，其中MED12突变型平滑肌瘤通常体积较小，但数量更多。除驱动肿瘤发生外，MED12基因突变还与平滑肌瘤组织的免疫抑制微环境相关，因此该基因可作为免疫治疗的潜在靶点，通过增强免疫细胞的浸润与活化发挥抗肿瘤作用。这种非手术治疗方案有望实现平滑肌瘤的长期管理。

血管瘤

血管瘤是由血管内皮细胞异常增殖形成的常见肿瘤，根据组织学特征可分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤（图1C）、丛状血管瘤及混合型血管瘤。血管瘤的发病率约为10%，临床上可分为先天性血管瘤和婴儿血管瘤（IH）。尽管多数婴儿血管瘤可在9岁前自行消退，但仍有高达8%的病例会因影响外观而需要治疗。大多数血管瘤为散发性病例，研究发现婴儿血管瘤的发生与5号染色体长臂31-33区域相关，该区域包含FGFR4、PDGFR-β及FLT4等候选致病基因。这些基因参与血管生成、血管内皮生长因子（VEGF）信号传导及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的调控。

婴儿血管瘤的免疫微环境特征为CD11b+树突状细胞的显著富集，这类细胞在肿瘤发生及免疫调控中发挥重要作用。活化的树突状细胞可与CD4+T细胞（包括调节性T细胞）相互作用，分泌血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及白细胞介素8（IL-8）等促血管生成因子，这些因子不仅可维持内皮细胞的存活，还能促进血管瘤干细胞（HemSC）的增殖。表达CD163的M2型巨噬细胞可进一步表达树突状细胞特异性细胞间黏附分子3结合非整合素分子（DC-SIGN），从而促进血管生成、炎症反应及婴儿血管瘤的生长。

免疫检查点抑制剂、过继性细胞移植及疫苗疗法等均有望用于血管瘤的治疗（表3）。肿瘤浸润淋巴细胞高表达PD-1是婴儿血管瘤中T细胞活化的标志。VEGFR2和CD105在增殖期婴儿血管瘤组织中高表达，这为免疫治疗提供了特异性靶点。这两种蛋白在血管瘤细胞表面的高表达特性，使其可作为疫苗靶点以激活机体免疫系统。一项胶质母细胞瘤Ⅰ期临床试验显示，VEGFR-2 DNA疫苗联合抗PD-1疗法可诱导机体产生安全且可检测的VEGFR-2特异性免疫应答。基于此，T细胞有望特异性清除表达上述抗原的血管瘤细胞。这类免疫治疗策略或将为血管瘤，尤其是传统治疗耐药的病例提供新的治疗选择。

表3

脑膜瘤

脑膜瘤（图1D）起源于神经嵴组织分化而来的蛛网膜帽细胞和脑膜皮细胞（表1）。脑膜瘤可分为Ⅰ级（良性）、Ⅱ级（非典型）和Ⅲ级（间变性），其中约90%为良性脑膜瘤。NF2基因负责调控细胞接触抑制性生长，约49%的脑膜瘤病例存在该基因突变。此外，其他受累基因还包括TRAF7、AKT1、KLF4、POLR2A，染色质相关基因KDM6A、CHD2、SMARCB1以及抑癌基因PTEN。基于整合分子学数据，脑膜瘤可分为四个亚型，该分型对无复发生存期的预测效能优于WHO组织学分类。

染色体不稳定性和基因组变异可导致肿瘤代谢侵袭性增强。脑膜瘤的免疫微环境构成复杂，包含成熟记忆/效应T细胞、B细胞、调节性T细胞（Tregs）以及表达免疫检查点分子的细胞，这为免疫治疗的应用提供了切入点。靶向WT1抗原的过继性T细胞移植疗法（表2）在颅底恶性脑膜瘤治疗中具有潜在价值，小鼠实验已证实其有效性，为这类难治性病例提供了新的治疗思路。高表达的WT1蛋白也可作为疫苗靶点，用于脑膜瘤的免疫治疗。低级别脑膜瘤的关键预后因素包括树突状细胞和M2型巨噬细胞的浸润程度，采用CSF-1R抑制剂减少M2型巨噬细胞数量，或利用吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）抑制剂、精氨酸酶抑制剂靶向骨髓源性抑制细胞（MDSCs），均有望进一步增强脑膜瘤的免疫应答。

色素痣

先天性黑素细胞痣（CMN，即黑痣）是由良性增殖的黑素细胞构成的病变，可累及真皮深层。色素痣根据大小、形态和颜色进行分类。大型及巨型先天性黑素细胞痣患者发生黑色素瘤和神经皮肤黑变病（NCM）的风险显著升高。神经皮肤黑变病是由中枢神经系统内罕见的黑素细胞异常增殖所致。免疫治疗可有效用于治疗复发性癌前病变痣、大型神经皮肤黑变病及大型先天性黑素细胞痣，从而降低其恶变风险。

获得性色素痣（图1E）常存在与年龄增长和紫外线暴露相关的BRAF基因突变，而先天性黑素细胞痣则以NRAS突变为主（表1），提示二者具有不同的分子发病机制。尽管BRAF与NRAS突变相互排斥，但均可激活MAPK信号通路，驱动黑素细胞源性肿瘤的发生。NRAS基因第61密码子的体细胞突变在先天性黑素细胞痣和神经皮肤黑变病中较为常见。免疫治疗可诱导色素痣消退，其作用机制与黑色素瘤免疫治疗存在共通之处。免疫检查点抑制剂（表3）如抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体，可增强T细胞活化，促使非典型色素痣消退，并引发白癜风样反应。经白细胞介素2（IL-2）或免疫检查点抑制剂治疗后，NRAS突变型黑色素瘤患者的临床应答率和无进展生存期均优于BRAF突变型患者。这些研究结果为色素痣的免疫治疗奠定了理论基础。

黑素细胞痣可表达黑素小体相关蛋白，包括MART-1、酪氨酸酶和糖蛋白100（gp100），这些蛋白均可作为过继性细胞移植或疫苗治疗的潜在靶点。MART-1特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTLs，表2）能够以抗原特异性方式诱导良性色素痣和黑色素瘤病灶消退。痣内驻留的1型CD4+T细胞同样可通过抗原特异性机制清除良性色素痣，这进一步证实黑素小体相关抗原可作为免疫治疗的有效靶点。色素痣的靶向分子仅与黑素细胞共有，且主要为黑素小体相关蛋白，这种高度的特异性为免疫治疗提供了显著优势。

神经瘤

症状性神经瘤：

周围神经系统（PNS）的神经瘤由神经损伤后组织修复失败、细胞异常增殖所致，5%~10%的神经损伤患者会继发神经瘤，截肢患者的发病率更高。特殊的是，大多数神经瘤的发生与基因突变无关，但其明确的病理生理机制为免疫靶向治疗提供了可能。神经瘤的病理特征表现为纤维组织包裹的紊乱神经纤维团块，神经髓鞘形成严重受损，病灶内存在肥大细胞浸润、成纤维细胞增殖、富含糖胺聚糖的基质组织，并伴有慢性炎症反应。平滑肌肌动蛋白阳性（SMA+）的肌成纤维细胞在病灶内大量聚集，降钙素基因相关肽（CGRP）等神经肽及促炎细胞因子的分泌水平显著上调。M1型巨噬细胞的募集会进一步加重疼痛反应。抗炎药物治疗可减轻患者疼痛并缩小神经瘤体积。通过调控免疫微环境清除血液循环中的促炎因子，已被证实具有延缓疾病进展的潜力。

前庭神经鞘瘤（听神经瘤）：

前庭神经鞘瘤（VS）是起源于第八对颅神经前庭支雪旺细胞的良性肿瘤。95%的前庭神经鞘瘤为散发性病例，5%的病例与NF2基因突变相关，该基因编码的膜相关蛋白（merlin）属于ERM（埃兹蛋白-根蛋白-膜突蛋白）家族抑癌蛋白。神经纤维瘤病可累及多种肿瘤类型，包括听神经瘤。其他类型的神经纤维瘤病与NF1基因突变相关，这类肿瘤更易发生恶性转化。在后一种肿瘤类型中，发现表皮生长因子受体 HER1 表达过度，这促使了具有免疫抑制抵抗性的嵌合抗原受体 T 细胞的开发，这些细胞在体外和肿瘤球体中均显示出抗肿瘤效果。在施万细胞中缺失该受体会扰乱诸如 PI3k-Akt、Wnt、Hippo-YAP/TAZ mTORC1 和 EGFR 等信号通路，并刺激施万细胞的生长和迁移。施万细胞瘤细胞去分化后可促进神经修复和免疫细胞募集，其特征为细胞因子水平升高，这些细胞因子可驱动肿瘤进展、免疫抑制及基质形成。募集的免疫细胞包括巨噬细胞、T淋巴细胞（含调节性T细胞）和自然杀伤细胞（NK细胞）。

肿瘤微环境在听神经鞘瘤的发病机制中发挥重要作用，同时也是潜在的治疗靶点。T细胞免疫球蛋白黏蛋白结构域蛋白4（VSIG4）在M2型巨噬细胞表面表达，该蛋白与配体结合后可抑制CD8+T细胞的细胞毒性。在实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型中，VSIG4抗体治疗可减轻疾病严重程度，该疗法或可同样用于听神经鞘瘤的治疗。血管生成在听神经鞘瘤的病灶进展中起到关键作用。抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体治疗可减轻NF2相关患者的肿瘤负荷并改善听力。听神经鞘瘤细胞高表达血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）和VEGFR2，针对NF2相关前庭神经鞘瘤的VEGF受体肽疫苗接种已被证实可诱导瘤内细胞凋亡。

骨软骨瘤

骨软骨瘤（OC，图1G）是一种带软骨帽的骨性突起，自骨表面向外生长，好发于长骨干骺端。大多数骨软骨瘤为孤立性病灶，15%的病例与遗传性多发性骨软骨瘤（HMO）相关，后者为常染色体显性遗传病。孤立性骨软骨瘤的恶变率约为1%，遗传性多发性骨软骨瘤的恶变率则达10%。散发性骨软骨瘤患者的复发率约为5%，遗传性多发性骨软骨瘤患者的复发率为20%，若手术完整切除病灶，复发率可降至2%以下。85%的遗传性多发性骨软骨瘤病例和80%的孤立性病例存在EXT1或EXT2基因的致病性变异。这两种基因编码硫酸乙酰肝素生物合成的关键酶，而硫酸乙酰肝素在细胞分化和组织形态发生过程中具有重要作用。硫酸乙酰肝素可结合生长因子和细胞外基质蛋白，并参与白细胞的迁移和募集。在头颈部鳞状细胞癌（HNSC）中，EXT1高表达与CD8+T细胞大量浸润相关，而EXT2高表达则与CD4+T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及树突状细胞浸润减少相关。

ERK信号通路可抑制软骨细胞增殖、谱系定型及分化，小鼠实验表明，CD4+T细胞中ERK信号通路缺失会导致形成类似骨软骨瘤的结构，且该结构内无免疫细胞浸润。T细胞的缺失会加速肿瘤生长。有研究报道，一名核因子活化T细胞2（NFATC2）基因双等位基因胚系突变患者，临床上表现为复发性B细胞淋巴瘤和骨软骨瘤。NFATC2基因编码NFAT1转录因子，该因子可响应钙信号，调控免疫细胞和软骨细胞的基因表达。NFAT1缺陷型CD4+T细胞中PD-1表达升高，TNF-α和IFN-γ表达降低，这凸显了免疫系统在骨软骨瘤发病中的作用。研发针对骨软骨瘤的免疫治疗方案具有重要意义，例如利用免疫检查点抑制剂阻断免疫检查点信号传导，从而恢复T细胞活化功能，增强抗肿瘤免疫应答。

尖锐湿疣

尖锐湿疣（图1H）是由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起的良性上皮增生性病变，常见致病亚型为HPV-6和HPV-11。HPV感染是全球性的重大公共卫生问题，在女性人群中，无论是否存在宫颈病变，高危型HPV-16和HPV-18的感染率均高达11%~12%甚至更高。预防性HPV疫苗对导致良性生殖器疣和宫颈恶性肿瘤的主要HPV亚型具有显著的预防效果。

HPV-6的E5蛋白可降低细胞表面主要组织相容性复合体Ⅰ类分子（MHC Ⅰ）的表达水平，使受感染细胞难以被细胞毒性T细胞识别。针对癌前病变乳头状瘤的预防性HPV疫苗临床试验已取得良好效果。靶向HPV E7蛋白的治疗性mRNA疫苗和纳米颗粒疫苗的临床试验同样显示出良好前景。乳头状瘤的微环境中存在免疫检查点蛋白、生长因子及免疫调节蛋白的表达，提示其具有复杂的免疫调控机制。综上，HPV疫苗的研发为HPV相关癌前病变的治疗提供了广阔前景。

脂肪瘤

脂肪瘤（图1I）是由脂肪细胞异常增殖形成的软组织肿瘤，好发于皮下组织。5%~15%的患者表现为多发性脂肪瘤，其发病既可呈散发性（如德尔肯病），也可由遗传性基因变异所致，如PTEN错构瘤综合征（如考登综合征）和1型神经纤维瘤病（52）。德尔肯病是一种罕见的炎症性疾病，以疼痛性皮下脂肪团块和淋巴管异常为主要特征，其发病与免疫失调及慢性炎症密切相关，因此是免疫治疗的潜在适应证。

脱氧胆酸注射可通过诱导巨噬细胞介导的脂肪降解，实现肿瘤体积缩小并缓解疼痛症状。最新研究表明，脂肪瘤的免疫微环境中存在潜在的免疫治疗靶点。巨噬细胞极化状态，尤其是M2型巨噬细胞的优势浸润，可能是脂肪瘤持续存在的重要原因，因此CSF-1R抑制剂有望通过将免疫应答向M1型极化，促进脂肪细胞凋亡。此外，若脂肪瘤存在免疫逃逸机制，免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）或可增强T细胞活性。脂肪瘤常伴有基因重排，例如脂肪瘤偏好性蛋白（LPP）基因或HMGA2基因重排，这些重排导致的蛋白异常高表达，为肽疫苗的设计提供了靶点，以诱导特异性免疫靶向治疗。1例接受CD19 CAR-T细胞治疗的患者出现脂肪瘤显著缩小，这一案例证实了免疫治疗对脂肪瘤的潜在疗效。

讨 论

良性肿瘤以往被认为严重程度与致死风险均低于恶性肿瘤，因此其治疗手段的创新长期未受到重视。然而，良性肿瘤可引发致残性症状，严重影响患者生活质量，甚至导致危及生命的并发症。本研究通过分析最新研究成果、临床疗效数据及现有治疗方案，证实免疫治疗有望成为良性肿瘤的突破性治疗手段，部分相关疗法已进入验证阶段。

目前已有零星研究证实免疫治疗药物在良性肿瘤体内实验中的有效性。例如，Garzon-Muvdi等人综述了ICI用于脑膜瘤治疗的潜力，提出该疗法可在临床前模型中单独使用，或与自然杀伤细胞（NK细胞）联合应用。Azab等人（2023）同样聚焦脑膜瘤研究，证实骨髓源性抑制细胞（MDSCs）具有促瘤作用，且肿瘤组织中相关T细胞浸润程度、PD1及PD-L1的表达水平可作为可靠的预后预测指标；该研究还探讨了可产生新生抗原以激活浸润性T细胞的基因突变类型。α干扰素（IFNα）是较早用于脑膜瘤治疗研究的免疫治疗药物，且已显示出一定疗效。垂体腺瘤的临床前研究同样取得进展，库欣病动物模型实验及临床研究均证实，免疫检查点抑制剂治疗可使患者生存获益，并展现出确切的治疗效果。在1例喉乳头状瘤患者中，嗜酸性粒细胞表面的白细胞介素5受体（IL-5R）被证实可作为抗体治疗的靶点。Halkola等人支持将抗血管生成治疗用于良性肿瘤，这一观点与Hannan等人的研究结论一致，但需注意的是，抗血管生成治疗在限制肿瘤组织氧供的同时，也会阻碍免疫细胞向肿瘤部位浸润。在HNSCC患者中，良性肿瘤相比恶性肿瘤更适合作为细胞毒性NKT细胞的扩增载体。向疣体内注射皮肤试验抗原可成功诱导T细胞浸润，念珠菌抗原也已被用于该治疗策略。咪喹莫特联合或不联合绿茶衍生物的免疫刺激疗法，同样显示出一定的治疗获益。热疗是一种可激发免疫应答的早期治疗手段，已被证实可促进牛体内肿瘤消退。

在实体器官移植患者中，卡介苗（BCG）治疗并未降低膀胱肿瘤的发病风险，这一结果可能与该人群接受的免疫抑制治疗相关。这类患者或可从免疫检查点抑制剂及其他非特异性治疗中获益，但本研究提出，深入了解良性肿瘤的生理特征，有助于实现免疫应答的肿瘤靶向性，从而提升治疗的特异性与有效性。研究证实，靶向GD3的CAR-T细胞在结节性硬化症（TSC）良性肿瘤模型中具有显著疗效。同样，糖蛋白100（gp100/PMEL）被证实是淋巴管平滑肌瘤病（LAM）T细胞治疗的有效靶点，后续临床前研究进一步验证了gp100/PMEL特异性T细胞过继移植疗法在该疾病中的疗效。

此外，Liu等人的临床前小鼠实验证实，CTLA-4抑制剂联合抗PD-1疗法对TSC相关肿瘤的清除效果，显著优于单独使用抗PD-1疗法。该研究还揭示了联合疗法的作用机制：治疗可促进T细胞浸润，并上调IFNγ和TNFα的表达，这可能有助于克服淋巴管平滑肌瘤病中已报道的B7-H3介导的免疫逃逸。上述研究证实，免疫检查点抑制剂治疗良性肿瘤具有切实潜力，若在治疗方案中加入抗原特异性策略，其疗效或可进一步提升。

在制定免疫治疗策略时，需明确肿瘤的发病机制——即肿瘤是源于遗传性综合征，还是仅由新发突变导致，这关系到突变基因产物及其下游效应分子能否被患者免疫系统识别。在这一方面，遗传性肿瘤综合征患者可能从免疫治疗中获得独特获益，因为记忆性T细胞应答或可清除复发性肿瘤病灶。过继移植CAR-T细胞的长期存续性，对这类患者具有特殊意义。另一个需要考虑的因素是治疗的潜在副作用，例如免疫检查点抑制剂可能引发从皮疹到胃肠道或心脏事件等一系列不良反应。引入抗原特异性疫苗可引导免疫应答靶向肿瘤组织，从而降低这类副作用的发生风险，但同时也需对疫苗进行严格评估，明确其包含的抗原表位是否与正常组织抗原存在同源性，或是否在肿瘤组织外表达，以避免引发靶向正常组织的免疫损伤。迄今为止，这些风险因素一直是限制免疫治疗应用于良性肿瘤的主要障碍。但实际上，这一问题在所有治疗手段中均普遍存在，只要谨慎评估并做好风险管控，免疫治疗的获益完全可以超过其潜在风险。

过继性T细胞移植、免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗等在恶性肿瘤治疗中被证实有效的传统方法（表3），同样可能为良性肿瘤治疗带来获益。良性肿瘤免疫治疗的核心策略是通过免疫调控，实现预防肿瘤进展、复发及恶性转化的目标。若良性肿瘤表达新生抗原，则可通过疫苗接种的方式，训练免疫系统早期识别并清除异常细胞。通过调整疫苗的给药形式（如多肽疫苗、mRNA疫苗、树突状细胞疫苗），可增强免疫激活效果，并避免免疫耐受的产生。抗CTLA-4疗法（如伊匹木单抗）可促进抗原特异性T细胞应答，抗PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）则可通过阻止T细胞耗竭维持免疫监视功能，针对其他靶点的治疗手段可进一步优化治疗效果。对于需要更高靶向性干预的病例，转基因T细胞过继免疫治疗（如CAR-T细胞或T细胞受体工程化T细胞（TCR-T细胞）疗法）可在精准清除肿瘤细胞的同时，保护正常组织。这类免疫治疗策略旨在实现对良性肿瘤的有效控制，降低复发风险，并预防恶性转化。尽管免疫治疗在临床应用中仍面临诸多挑战，但良性肿瘤侵袭性较低、生物学行为更具可预测性的特点，或将为免疫治疗的成功应用创造更有利的条件。此外，随着良性肿瘤基因组学、表型及分子水平数据的不断积累，肿瘤特异性抗原的筛选也变得愈发可行。综上，免疫治疗在良性肿瘤治疗领域具有巨大潜力，未来可通过临床试验验证上述治疗理念，从而建立新的临床治疗标准，最终改善良性肿瘤的临床管理水平。

参考文献：

Youssef, Mohamed A et al. “Benign tumors broaden the field of application for immunotherapy.” Frontiers in immunology vol. 16 1593960. 24 Jun. 2025, doi:10.3389/fimmu.2025.1593960