NEJM：癌症风险高45%，心血管风险高36%？JAK、TNF抑制剂大PK

JAK-STAT信号通路（来源：参考文献）

JAK/STAT信号转导通路是多种恶性肿瘤发生的关键因素，也参与了肿瘤细胞的增殖、分化、发育及转移过程。因此，Janus激酶(JAK)抑制剂托法替尼的安全性受到质疑，新英格兰杂志报道了Ytterberg等人的相关研究。

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Steven R. Ytterberg等人的口服类风湿关节炎试验(ORAL)监测是一项为期4年的随机、开放标签、非劣效性、获授权、安全性终点试验。受试者为不小于50岁的接受甲氨蝶呤治疗的活动性类风湿关节炎患者，且至少有一个额外的心血管危险因素。受试者以1:1:1的比例随机分配接受剂量为5mg或10mg bid po托法替尼或皮下注射肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂（依那西普或阿达木单抗）。

结果显示：联合使用托法替尼的主要不良心血管事件（MACE）和癌症（不包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]）的风险高于使用TNF抑制剂，并且未显示托法替尼的非劣效性。

在4.0年的中位随访期间，托法替尼联合用药组的癌症（不包括非黑色素瘤皮肤癌）发病率（4.2%；122名患者）比TNF抑制剂组（2.9%；42名患者）高出44.8%。

已判定癌症的危险比和发病率，不包括 NMSC（安全分析人群，总时间分析）

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该试验表明，托法替尼的肿瘤风险高于TNF抑制剂。这一发现使托法替尼成为既往曾患有癌症的类风湿关节炎患者的非首选药物。类风湿性关节炎患者的癌症危险因素尚不清楚，发病率差异很大。需要进行长期的人群水平研究和大型安全性试验，以检查类风湿性关节炎患者因类风湿性关节炎、DMARD或共存疾病的癌症风险，并检查癌症风险是否因DMARD类型而异。

已判定MACE的危险比和发病率，不包括 NMSC（安全分析人群，总时间分析）

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使用TNF抑制剂和其他传统生物制剂改善抗风湿药物(DMARDs)治疗类风湿性关节炎可以降低MACE风险，可能是因为可以减少炎症反应。

口服监测显示，托法替尼的MACE风险高于TNF抑制剂。是TNF抑制剂降低了MACE的风险，还是托法替尼的增高了这一风险呢？从这个试验来说，我们不得而知，因为该试验并未使用传统的DMARD作为对照组。但是总的来说，它不会影响两种药物之间MACE的风险——收益分析。

最近，FDA不仅针对托法替尼发布了黑框警告，还针对乌帕替尼（upadacitinib）和巴瑞替尼（baricitinib）发布了黑框警告，这两种JAK抑制剂的MACE和癌症风险增加被认为是类别效应。FDA还将托法替尼和乌帕替尼的适应症从对甲氨蝶呤的不完全反应改为对TNF抑制剂的不完全反应。 

在对传统改善病情抗风湿药物应答不良或不能耐受的类风湿关节炎患者中，TNF抑制剂将优先于托法替尼作为新选择，尤其是在65岁或以上的人群中。如果患者有强烈的意愿服用口服药，并且患者年龄在50至64岁之间，在选择托法替尼作为治疗选择之前，需要就托法替尼与TNF抑制剂的相关风险告知患者并和患者一起共同做出决策。

这些结果不适用于谁？

本次实验的口服监测的结果并不能直接适用于以下类风湿性关节炎患者亚群（因为本次试验并未涉及这些人群）：年龄小于50岁、50岁或以上但没有其他心血管危险因素的患者，未来需要更多的实验数据来覆盖这些人群。TNF抑制剂的不可接受的副作用。

用有效的DMARD治疗类风湿性关节炎至关重要。使用DMARD治疗类风湿性关节炎可减轻疼痛；改善功能、生活质量和生产力；减少关节破坏和残疾；并减少全身炎症。与TNF抑制剂相比，托法替尼的较高风险必须与患者对口服药的偏好相平衡。