2025 SIBCS | 李曼教授：激素受体阳性乳腺癌诊疗进展与未来展望

在第二十届上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）上，来自全国各地的乳腺癌诊疗领域专家学者齐聚申城，共谋乳腺癌诊疗发展的未来。本次论坛以“甘廿不忘，生生不息”为主题，旨在传承老一辈专家的开拓精神，见证乳腺癌诊疗技术从循证医学到精准医学的飞速发展。

在这一学术盛会中，【肿瘤医学论坛】有幸采访了大连医科大学附属第二医院的李曼教授。李教授在乳腺癌诊疗领域有着丰富的临床经验和深厚的学术造诣，尤其在激素受体阳性乳腺癌的诊疗方面见解独到。以下是李教授在本次采访中的精彩分享。

《肿瘤医学论坛》：您在本次会议对2025年激素受体阳性乳腺癌的诊疗进行了全面“盘点”。如果让您用几个关键词来概括过去一年中这一领域最显著的进展，会是什么？为什么？

李曼教授：

我认为，过去一年激素受体阳性乳腺癌治疗领域的显著进展可以用三个关键词来概括。第一个关键词是治疗关口前移。我们看到CDK4/6抑制剂的应用范围正在扩大，从晚期激素受体阳性乳腺癌的一线治疗逐渐向早期辅助强化治疗迈进，在高危人群中已取得较好的阳性结果，并且正在向中危激素受体阳性早期乳腺癌探索。同时，CDK4/6抑制剂在新辅助治疗中的尝试也日益增多。PARP抑制剂，如奥拉帕利，在取得晚期激素受体阳性且具有BRCA1/2基因突变人群阳性结果的基础上，也逐渐向早期具有BRCA基因突变的高危乳腺癌患者推进，OlympiA研究也显示其在早期高危人群中的尝试取得了阳性结果。此外，SERM类药物也在从后线治疗向晚期一线具有ctDNA检测出ESR1突变的人群应用迈进。这些都体现了治疗从后线向前线关口前移的趋势，符合药物发展的规律。

第二个关键词是基于生物标志物指导的精准治疗。这一趋势在今年的早期和晚期乳腺癌治疗中体现得淋漓尽致。在晚期乳腺癌的二线治疗，即后CDK4/6抑制剂时代，我们不断探索生物标志物的指导价值：针对PIK3CA突变人群使用PI3K抑制剂；针对PAM通路、AKT通路改变的人群，使用AKT抑制剂联合内分泌治疗；针对ESR1突变人群，探索SERM类药物是单药应用，还是联合CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂效果更优；对于BRCA1/2基因突变的情况，PARP抑制剂也有很好的应用前景。这种基于生物标志物的精准治疗在激素受体阳性晚期乳腺癌治疗中越来越重要。

第三个关键词是治疗模式的改变。以往乳腺癌的治疗，无论是一线还是早期治疗，更倾向于“一刀切”。而现在，生物标志物指导下的精准治疗日益凸显其价值。这要求我们不断转换治疗思路，也是未来激素受体阳性乳腺癌诊疗的发展方向。

《肿瘤医学论坛》：您在术前新辅助和术后辅助治疗方面经验丰富。对于早期激素受体阳性乳腺癌患者，我们有哪些策略可以在治疗初期就最大程度地预防或延迟内分泌耐药的发生？例如，是否可能通过某些生物标志物识别高危人群并采取更积极的辅助治疗方案？

李曼教授：

耐药问题依然是临床上面临的主要挑战之一。在努力实现治愈的前提下，目前能有效纠正耐药的方法相对有限。我认为，最关键的是在治疗初期识别出具有高危复发风险的早期乳腺癌患者。传统上，我们通过临床病理特征来识别，如肿块较大、淋巴结转移较多、存在脉管癌栓以及组织学分级较高等。现在，越来越多地借助基因检测手段更精准地预测真正的高危复发风险人群，例如通过21基因检测、MammaPrint 70基因检测等，对识别出的高危人群进行升阶梯治疗。展望未来，我们期望能通过血液检测ctDNA来发现微小残留病灶（MRD），从而及早转换治疗策略，这可能是逆转耐药的重要途径。此外，多维度的强化治疗方案也能在一定程度上解决耐药问题。

随着CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助强化治疗中的广泛应用，我们对识别出的高危人群给予强化治疗，能够有效延长这部分患者的无病生存期。对于绝经前的高危人群，使用卵巢功能抑制（OFS）也能让这些年轻患者获得更长的生存期。同时，延长内分泌治疗时间，无论是对于绝经前还是绝经后人群，都力求使高危患者获得更长的无病生存期，从而在一定程度上解决耐药问题。

总之，在整体治疗策略中，识别高危人群并进行早期乳腺癌的辅助强化是基础。未来，精准筛选高危人群并有效逆转耐药将是解决耐药问题的关键，其中通过血液ctDNA检测微小残留病灶并据此及早转换治疗方案，有望成为重要的解决之道。

《肿瘤医学论坛》：展望未来，您认为激素受体阳性乳腺癌的诊疗范式将会发生怎样革命性的变化？是会更依赖于联合用药，还是会出现某个全新的治疗类别？

李曼教授：

以往乳腺癌治疗更强调治愈疾病本身，现在则越来越强调个体化治疗，针对不同个体的治疗方案正在悄然变化。传统的治疗模式通常是先进行内分泌治疗，出现耐药后应用CDK4/6抑制剂，再次耐药后寻求后续方案。这种模式正在逐渐改变。当前的治疗更强调精准化，不再局限于传统模式，我们也在不断探索新的治疗靶点。我认为未来的治疗方式将更倾向于“模块化”。我们可以探索出内分泌治疗模块、CDK4/6抑制剂治疗模块、PARP抑制剂治疗模块以及口服SERM类治疗模块等。如何有效地组合、协同运用这些治疗模块，可能是未来的重要方向，这需要我们不断转换治疗思路和模式。

另一方面，新药研发层出不穷，具有全新治疗机制的药物不断涌现。例如，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术的研究正在改变传统治疗模式。传统药物通常是抑制蛋白功能，而PROTAC则像一种“分子胶水”，其目标是靶向蛋白，将其标记并通过细胞自身的泛素-蛋白酶体系统降解掉，从而达到控制肿瘤发生发展的目的。PROTAC主要作用于雌激素受体（ER）蛋白，能够抑制ER的点突变、共突变以及构象变化，将其彻底水解清除，一方面使其无法再发挥作用，另一方面这种作用更为持久，有望取得非常好的治疗效果。

在免疫治疗领域，以往主要在探索三阴性乳腺癌中的应用，现在越来越多的研究尝试将免疫治疗与CDK4/6抑制剂联合应用于激素受体阳性乳腺癌。这种大胆探索已显示出两者联合的效果：一方面抑制细胞周期，另一方面增强抗原提呈并激活T细胞，能起到协同增效的作用。因此，免疫治疗在激素受体阳性乳腺癌领域也在不断深入探索，新型免疫治疗药物的出现也为这一方向带来了新的希望。

此外，抗体药物偶联物（ADC）也在激素受体阳性HER2阴性乳腺癌治疗中进行着改造和应用。目前我们看到的主要是以HER2为靶点的ADC和以TROP2为靶点的ADC药物在相关人群中尝试，并在激素受体阳性HER2阴性（包括HER2低表达）人群中取得了更长的无病生存时间。目前双靶点（如双特异性抗体）的ADC药物正在大胆尝试中，并已在I/II期临床研究中显示出较好的治疗效果。可以预见，未来可能会出现针对TROP2和HER2的双靶点特异性抗体ADC，以及更多以EGFR和HER2等为靶点的双靶点特异性抗体ADC药物。这些新型ADC药物的不断涌现，将有望更大程度地提高ADC药物的疗效。

以上这些都是未来发展的方向。在激素受体阳性HER2阴性乳腺癌领域，未来还会有更多新的治疗模式涌现。更精准的生物标志物应用以及个体化治疗策略，将为晚期和早期乳腺癌患者带来更多生的希望。