荣登2016年NEJM杂志重磅研究(TOP 10)

2016-12-13 MedSci MedSci原创

NEJM作为医学四大期刊之一,其刊登的研究自然很有重量,小编整理了2016年大家普遍关注的与医学息息相关的且十分重要的重要研究,与大家分享,希望可以从中学习一些知识。【1】NEJM:新药物Baricitinib治疗难治性类风湿性关节炎大获成功在一项临床三期研究中,维也纳医科大学和斯坦福大学的一项国际研究合作取得了重大成果,即药物Baricitinib对于类风湿关节炎的治疗研究发现:该试验人群的

NEJM作为医学四大期刊之一,其刊登的研究自然很有重量,小编整理了2016年大家普遍关注的与医学息息相关的且十分重要的重要研究,与大家分享,希望可以从中学习一些知识。

【1】NEJM:新药物Baricitinib治疗难治性类风湿性关节炎大获成功

在一项临床三期研究中,维也纳医科大学和斯坦福大学的一项国际研究合作取得了重大成果,即药物Baricitinib对于类风湿关节炎的治疗研究发现:该试验人群的疾病症状明显减少。该结果发表在NEJM杂志上。

Baricitinib的全球第一项临床三期研究介绍了其治疗类风湿关节炎的显著效果。Baricitinib是Janus激酶1和2的口服抑制剂。该激酶是一种胞内酶,当细胞外信使分子,例如干扰素或白细胞介素6,对接到细胞中,该激酶就会被激活,从而引发炎症应答事件。

这项研究是由美国礼来公司赞助,由维也纳医科大学和斯坦福大学(美国)领导了这项研究,周期为24周,共包括527人。该研究的测试者曾接受许多常规治疗疗法,包括一种甚至几种生物制剂,但都没有成功治疗。参与者被分为三组,一组为每天2mg baricitinib组,一组为每天4mg,另外一组为安慰剂对照组。

结果表明,接受baricitinib的受试者表现出的症状显著改善。他们有较少的痛苦和关节肿胀,疾病活动的综合检测表明也得到了广泛的改善。相比于安慰剂组,4毫克剂量组比2毫克剂量组有更好的效果。不良事件发生率与已知的生物疗法相当。(文章详见--NEJM:新药物Baricitinib治疗难治性类风湿性关节炎大获成功

【2】NEJM:基因治疗让先天性失明患者重见光明,且长期有效

前,在著名医学期刊《新英格兰医学》上发表的一项最新研究表明,基因疗法对一种罕见的遗传性失明患者的疗效可持续达四年之久。这一结果表明,基因疗法有望治疗由于常见的遗传原因造成的视力减退,包括黄斑变性和视网膜色素变性等。

这项研究的对象是无脉络膜症(Choroideremia)的患者。无脉络膜症是由于CHM基因突变所造成的,患者视网膜中的感光细胞逐步死亡,大多在中年时完全失明。目前对这种遗传病尚无有效的治疗方法。

在这项研究中,英国牛津大学的研究人员将百亿个携带着正常CHM基因拷贝的腺相关病毒(AAV)载体注射到六名患者单个眼球的视网膜感光细胞中。在经过四年对这六名患者的追踪调查后,研究人员发现其中两名患者的视力得到明显改善,且疗效持续了四年之久,而他们未接受治疗另一只眼睛的视力则在缓慢衰退。另外三名患者接受治疗眼的视力在四年中没有衰退。只有一名患者接受治疗眼的视力有较明显的衰退,而正是这名患者接受了较低剂量的治疗性病毒载体。(文章详见--NEJM:基因治疗让先天性失明患者重见光明,且长期有效

【3】NEJM:年轻人心脏性猝死与基因有关

心脏性猝死是指急性症状发作后1小时内发生的以意识突然丧失为特征的由心脏原因引起的自然死亡。猝死发生前可以有也可以没有心脏病表现,其发生的时间是无法预测的。

澳大利亚科学家Richard D. Bagnall教授为首的研究者前瞻性地收集了2010-2012年澳大利亚和新西兰1~35岁所有心脏性猝死人群的临床、人口统计学及尸检信息。对全面尸检之后无法确定病因的病例,分析了至少59种心脏基因以期发现疾病相关的致病基因。这项研究被发表在新英格兰医学杂志(NEJM)上的。

这项与成千上万的年轻的澳大利亚人和新西兰人心源性猝死相关的基因,这将被用于预防高危家庭成员更多的死亡。(文章详见--NEJM:年轻人心脏性猝死与基因有关

【4】NEJM:中国人多吃水果可降低心血管疾病风险(Kadoorie Biobank研究)

在西方人群中,较高水平的水果消耗与较低心血管疾病风险有关,但在中国却很研究探讨上述联系,中国是一个消费水平低且卒中发生率很高的国家。

在2004年至2008年间,来自牛津大学和中国医学科学院的研究人员招募了512891名30至79岁成人,他们来自中国10个不同的地区。研究长达7年,经过320万人-年的随访,在基线没有心血管病史或降压治疗的451665名参与者中,共发生5173例心血管疾病死亡事件,2551例主要冠脉事件(致命性或非致命性),14579例缺血性卒中事件,3523例脑内出血事件。研究人员利用Cox回归计算出新鲜水果消耗与发病率之间的调整后危险比。

总体而言,18.0%的参与者每天都食用新鲜水果。与那些从未或很少食用新鲜水果的参与者相比(以下简称“非食用者”),那些每天吃新鲜水果的参与者的收缩压较低(低了4.0 mm Hg),血糖水平也较低(低了0.5 mmol/L[9.0 mg/dL])(两个比较的趋势P<0.001)。每天食用参与者 vs 非食用参与者调整后的风险比分别为,心血管死亡为0.60(95%可信区间[CI],0.54?0.67),主要冠脉事件为0.66(95%CI,0.58?0.75),缺血性卒中为0.75(95%CI,0.72?0.79 ),出血性卒中为0.64(95%CI,0.56?0.74)。对于上述每个结果事件的发生和新鲜水果量消耗之间都有着很强的对数线性剂量反应关系。这些关系在10个不同的研究地区和参与者的亚组中都是相似的,参与者的亚组通过基线特征进行定义。

在中国成年人中,较高水平的水果消耗量与较低的血压和血糖水平有关,很大程度上独立于这些和其他饮食和非饮食因素,并且显著降低主要心血管疾病风险。(文章详见--NEJM:中国人多吃水果可降低心血管疾病风险(Kadoorie Biobank研究))

【5】NEJM:卵子成熟障碍被破译,不孕治疗有望大步前进

上海交通大学医学院附属第九人民医院匡延平团队与复旦大学生物医学研究院王磊课题组共同合作,利用患者家系筛查和全外显子基因测序技术,发现TUBB8基因突变可以导致人类卵子成熟障碍。该研究首次证明部分卵子成熟障碍患者的孟德尔遗传特点,在国际上第一次报道人类基因TUBB8的突变可以导致卵子减数分裂阻滞,为这类患者的精确分子诊断、遗传咨询及最终的分子治疗提供了理论依据。这一研究以题为“Mutations in TUBB8 and human Oocyte Meiotic Arrest”的论文发表于国际顶级医学杂志The New England Journal of Medicine,杂志同期配发由国际知名生殖专家Jurrien Dean教授撰写的评论。文章共同第一作者为上海第九人民医院辅助生殖科主任匡延平教授、闫铮博士、张韶珍医生,以及复旦大学生物医学研究院冯睿芝、桑庆以及复旦大学附属妇产科医院孙晓溪教授。美国纽约大学医学中心Nicholas J. Cowan与复旦大学王磊研究员为论文的共同通信作者。

该研究系统解析了TUBB8突变的致病机制并建立了突变与疾病的因果关系,在女性不孕、卵子减数分裂、微管功能机制等方面都具有十分重要的意义。目前,该基因突变在高达30%~40%的病例中可被检测到,正如Jurrien Dean教授撰写的同期评论所述,未来有望通过检测TUBB8突变实现卵子成熟障碍患者的精确分子诊断。(文章详见--NEJM:卵子成熟障碍被破译,不孕治疗有望大步前进

【6】NEJM:超重可增加8种癌症的发生风险

据发表于NEJM的一项新的研究发现,超重可增加八种癌症的发生风险,包括胃癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌卵巢癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤和脑膜瘤。既往研究已发现超重可增加乳腺癌结肠癌、食道癌、肾癌和子宫癌的发病风险。

国际癌症研究 (IARC)工作组回顾分析了1000多项关于超重与癌症风险的研究结果,大部分研究为观察性研究,随机试验很少。

IARC工作组主席Graham Colditz,来自华盛顿大学医学院的癌症预防专家说道,“超重或肥胖所造成的癌症负担远较我们认为的要更广泛。许多新发现的与超重相关的癌症一直没有存在于人们的雷达屏幕上。”

在新发现的关联癌症中,研究人员发现到一种剂量-反应关系,且在男性和女性中均有类似的关联。研究人员表示,过量的脂肪可能会促进炎症,并可能或导致雌激素、睾酮和胰岛素过剩,所有这些都可以促进癌症生长。

最后,Colditz说道,“除了不吸烟外,其他的生活方式,如健康饮食、保持健康的体重和锻炼等,可显著降低癌症的发生风险。对抗癌症的公共健康工作应该聚焦于人们拥有控制权的一些事情上。”(文章详见--NEJM:超重可增加8种癌症的发生风险

【7】NEJM:他汀不能预防心脏手术后房颤(STICS研究)

5月5日,由国家心血管病中心阜外医院心血管外科郑哲研究团队与英国牛津大学合作开展的关于心脏手术围手术期使用他汀药物治疗房颤的大规模随机对照双盲临床试验——STICS研究结果发表于国际医学领域的顶级权威期刊《新英格兰医学杂志》

STICS研究是严格按照国际标准设计实施的随机、双盲、安慰剂对照临床试验,从设计到完成历时超过5年。研究共纳入阜外医院1922例窦性心律无房颤史且拟择期接受心脏手术的患者。受试者均在术前8天开始服用瑞舒伐他汀(20 mg/d),在术后第5天停药。主要研究终点为术后房颤发生率(Holter ECG监测)和心肌损伤(术后第6,24,48,120小时肌钙蛋白水平)。次要研究终点为术后重症监护时间、心脑血管事件、左心室射血分数、肾功能、LDL-C以及NT-proBNP水平。研究发现,与安慰剂相比,瑞舒伐他汀确实可以显著降低LDL-C水平,但并没有降低术后肌钙蛋白水平(102 ng-hr/mL versus 100 ng-hr/mL, P=0.80)和房颤的发生率(21% vs 20%,P=0.72),也没有缩短住院时间,相反还会增加肾功能损伤(24.7% vs 19.3%,P=0.0047)。

郑哲教授认为,尽管研究结论可能受到研究人群、样本量和他汀种类等因素的影响,但研究的整体结论和亚组分析结果对临床现有认识和实践仍具有重要的提示作用。“我们必须意识到,一方面,现有的研究证据难以全面支持临床指南中关于他汀药物在心脏手术围术期的应用规范,更新后的欧洲再血管化治疗指南确实对他汀治疗策略有所细化,但依旧面临客观证据不足的窘境;另一方面,心脏手术的不同类型、患者个体的差异等因素应对他汀药物的个性化使用起到指导作用,以实现治疗效益的准确化和最大化。”

据悉,STICS研究是国家心血管病中心阜外医院获准设立国家心血管疾病临床医学研究中心后完成的又一项高水平、标准化国际合作临床研究,同时也是中国学者在国际心血管领域取得的又一杰出成果。该研究是全球范围内迄今为止最大规模评价他汀药物在心脏手术围术期应用有效性的临床研究,采用术后连续、客观监测的房颤和心肌损伤为研究终点,研究结论打破了国际上以往他汀治疗降低心脏术后并发症的传统观点,为现行的临床指南和诊疗常规提出了挑战并提供了全新的参考和借鉴,这必将为他汀药物围手术期治疗的进一步规范和后续研究的开展起到积极而重要的推动作用。(文章详见--NEJM:他汀不能预防心脏手术后房颤(STICS研究)

【8】NEJM:罕见遗传病---振动荨麻疹突变基因被发现

美国NIH过敏和感染疾病研究所和美国人类基因组研究所的科学家2016年2月3日发表在《新英格兰医学杂志》上的研究发现这种患者存在一种基因ADGRE2突变,22位患者都存在该基因突变,这些患者的18位健康亲戚没有这一突变。该基因编码的蛋白是一种肥大细胞(mast cell)表面受体。肥大细胞广泛分布于皮肤及内脏粘膜下的微血管周围。可分泌多种细胞因子,参与免疫调节。表达大量的IgE Fc 受体,释放过敏介质。存在于血液中的这类颗粒,含有肝素、组织胺、5-羟色胺,由细胞崩解释放出颗粒以及颗粒中的物质,可在组织内引起速发型过敏反应。研究人员观察到,摇晃体外培养的肥大细胞器皿可以让这种受体双亚基分开,并造成组织胺释放。存在这种突变的患者肥大细胞受体结合不牢固,对物理创伤更敏感,轻微振动就可以产生过敏。理论上,如果振动强度足够大,正常人也会发生这种过敏反应。

为确定这种疾病的遗传基础,科学家对这些样本进行了DNA序列分析,对三个家庭的患者和健康人进行比较,结果发现患者存在一个共同的突变基因ADGRE2。论文作者Dean Metcalfe说,这是第一次确定了肥大细胞能感受振动刺激的基因基础。

ADGRE2基因可以编码ADGRE2蛋白,这种蛋白分别在肥大细胞等多种免疫细胞表面,有两个亚单位组成,其中β亚单位位于细胞膜内侧,α亚单位位于细胞膜外侧。正常情况下,两个亚单位结合在一起。振动过敏患者ADGRE2基因突变,两个亚单位结合力变弱,振动时容易分裂,失去α亚单位抑制作用的β亚单位可以启动细胞内信号通路,导致肥大细胞激活并脱颗粒。(文章详见--NEJM:罕见遗传病---振动荨麻疹突变基因被发现

【9】NEJM:晚期黑色素瘤会抵抗PD-1 阻断治疗

近日,加州大学洛杉矶分校研究人员发现一种机制,该机制确定了晚期黑色素瘤是如何对免疫检查点抑制剂进行抵抗的,这一发现可能会引起设计新型治疗方案来治疗致命的皮肤癌。

“免疫疗法可让我们身体的免疫防御系统抵抗癌症侵袭,但抵抗癌症必须是长期且持续的。”加州大学洛杉矶分校血液学和肿瘤学教授Ribas说。“我们首次了解了肿瘤细胞可以避免被免疫系统T细胞识别,这样就降低了免疫系统对肿瘤细胞攻击的敏感性。”

研究人员分析了接受单抗治疗的黑色素瘤病人的肿瘤活检组织。他们对病人开始治疗前和疾病复发后的肿瘤组织进行了对比。

在四组活检组织研究中研究小组发现了在一组肿瘤组织中丢失了一种称为B2M的肿瘤基因,该基因可被免疫系统识别。另外两组肿瘤组织的缺陷是可中断JAK1和JAK2基因的功能,这样就限制了免疫系统有效的杀死癌细胞。

“我们发现当免疫系统的T细胞非常活跃的时候,JAK1和JAK2产生的新改变可导致肿瘤对它们发送的信号(癌细胞停止增长)“选择性失聪”,而B2M基因的改变可降低免疫系统识别肿瘤的能力,这些发现可以帮助研究人员打开一个全新的研究领域,促使我们能够更好地理解这些治疗方法。”Zaretsky说。

研究人员还发现了第四组活检组织没有这些基因变异,这表明逃避免疫疗法的其它机制可能会在未来被发现,Zaretsky说。(文章详见--NEJM:晚期黑色素瘤会抵抗PD-1 阻断治疗

【10】NEJM:艾滋病患者接受ART后10年生存率能达七成

一项来自海地太子港关于艾滋病患者接受连续抗逆转录病毒治疗(ART)后10年生存率的队列研究,该研究纳入自2003至2004年间入院接受ART、且年龄大等于13岁的患者共910例,随访时间为10年;ART与随访期间护理均严格按照世界卫生组织(WHO)指南。

该回顾性队列研究的有关细节已有报道(包括研究人群,以及5年的生存率,见附参考文献),已获得有关机构审查委员会伦理学批准。死亡事件可从医疗记录中确定。转院患者资料在转院时审查。将随访终点前超过180天无临床接触定义为失访。

死亡患者中,42%死亡时间为接受治疗后6个月内;该期间患者死亡与男性、年龄大于50岁、体重在相应性别最低四分位数、合并WHO定义的III或IV期疾病、伴有活动性肺结核等因素相关(P<0.05)。6个月后死亡的危险因素包括:年龄大于 50岁、每日收入不足1美元、体重处于最低四分位数、治疗依从性处于最低四分位数等(P<0.05)。尽管2010年发生地震,该年死亡率与其它年份相比并无显著差异。

482例存活患者中,351例(73%)继续接受一线治疗,178例(37%)患有慢性非传染性疾病(其中心血管疾病109例、肺部疾病67例、糖尿病2例)。

在发展中国家,绝大部分患者接受ART时处于艾滋病晚期。该研究为首批关于发展中国家患者接受ART的大型队列研究之一,估算10年生存率为63%-71%,与美国接受ART的艾滋病早期患者生存率相似。研究结果表明,为资源匮乏的国家患者提供ART有赖于长期、可持续的国际合作。(文章详见--NEJM:艾滋病患者接受ART后10年生存率能达七成

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