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Circulation:他汀相关肌肉不良反应极其罕见 请相信盲法随机的证据

2018/11/9 作者:吴星   来源:环球医学 我要评论0
Tags: 他定相关肌肉  
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2018年10月,发表在《Circulation》的一篇文章详细分析了他汀类导致不良反应的证据,尤其是肌肉不良反应的证据。

对他汀类疗法相关随机试验的荟萃分析显示,降低低密度脂蛋白胆固醇水平有助于降低闭塞性血管事件,改善总生存,同时反驳了对癌症和非血管死亡产生不良影响的观点。然而,近年来,有研究者认为,非随机观察研究与随机研究,在他汀疗法常导致肌肉相关及其他不良反应方面的证据存在不一致性。在用于评价疗效及安全性方面,观察性研究的局限性(排除相对风险较为极端以及结局较为罕见的研究)和设盲随机试验的优势需要得到更多关注。

他汀类疗法可导致肌病(定义为肌肉疼痛或肌酸激酶水平大幅度增加),但较为罕见,且大部分肌肉相关症状不是肌病。由于肌病可能较为严重,患者在接受他汀类处方时,被告诫警惕肌痛或肌无力,由于这些警告,一些患者随后也报告了相关的症状。结果,纳入他汀疗法日常使用,但没有纳入设盲对照的观察性研究或错误地把症状归因于他汀类药物。相反,样本量充足且拥有设盲对照的随机试验在他汀疗法的有效性和安全性方面均具有启示性(即使试验没有找到特定结局的预定信息)。然而,对特定试验(尤其是小规模试验)或筛选亚组(尤其是涉及小数量事件)中特定结果相关依赖数据的强调会产生偏倚结果。反而,通过预定的大型试验进行分析,可以产生非偏倚评价;如涉及≥1000例受试者,≥2年他汀治疗。

这些试验中每项试验中记录的肌肉相关症状的频率,依赖于这些症状是否得到系统检索,以及与所提的问题相关。但是,尽管试验之间的发生率不同,但这些试验中他汀组与安慰剂组患者报告这些症状的占比相似。HPS试验(心脏保护研究)中的发生率最高,该研究每天40 mg辛伐他汀与安慰剂对照,20000例每次随访被特别提问任何肌痛或肌无力的患者。第1年后,超过1.0%(标准误差为0.5)消失,5年后报告肌肉相关症状占比相似(他汀类32.9%vs安慰剂33.2%),排除超过>1%。第1年的报告发病率为随后年发病率的>3倍数,表明起初的警告增加了非药理的症状报告。

随机化前,HPS中的所有潜在受试者均使用1个月安慰剂,随后1个月每天使用辛伐他汀。除了排除报告安慰剂相关问题的患者,导入期他汀类使用中也排除了他汀疗法会快速导致不良影响的患者。然而,短期治疗预防随后几年真正不良反应的出现不太可能。当然,尽管导入他汀,在12000例患者中比较了每天80 mg vs 20 mg辛伐他汀的SEARCH研究(胆固醇和同型半胱氨酸进一步降低的有效性研究),监测出每天80 mg组肌肉病变有明确增加(2.3% vs 0.2%),但仅有少量肌肉相关症状,肌酸激酶没有升高(43.5% vs 41.6%),表明这些症状并非常由推荐的他汀类方案导致。

在10项其他大型随机安慰剂对照试验中,肌肉症状相关信息不同,报告率较低。大部分试验在既往他汀暴露较少的受试者中进行,9项试验没有导入他汀,因为由于既往肌肉相关问题,对患者的筛选去除较少。总之,在这9项试验中,5年治疗中肌肉症状的报告率为:他汀5.2%vs安慰剂4.8%(超值0.4%[标准误差0.2%],P=0.002,排除超值>1%)。同样,了解了其所使用的治疗或导致患者错误地认定其对健康结局的有益(安慰剂)影响,这种认知可能导致患者错误地认定非药物治疗无益的(反安慰剂)影响。这种偏倚会由于强调可能不良反应的医疗或非医疗资源而加剧。

有效的他汀方案(如,每天40 mg通用阿托伐他汀;<$10每月)可约使低密度脂蛋白胆固醇减半;如,从160 mg/dL降低至80 mg/dL。对随机试验的荟萃分析显示,80 mg/dL的降低幅度或使致命和非致命心脏病、缺血性卒中,以及血运重建(很大程度上独立于年龄、性别、既往病史,及其他特征)的年发生率减半,对非心血管死亡的影响较小。在不同环境中血管事件相对风险降低(基于人群的观察性研究)与绝对风险相关信息的联合,可以用于预测特殊类型患者的绝对获益。特殊时间,而非超过5年开始使用他汀的获益,取决于结果因素:随着年龄降低的5年血管事件风险获益(即,小于60岁的患者预防失能或致命事件的获益高于70岁以上的患者);已存在的生活质量(来自心血管事件预防的已存在的失能限制获益);以及真正不良反应的绝对超值。

除了肌肉病变,近期的评价显示,仅有的其他明确的或可能的不良影响为糖尿病和出血性卒中,且这些影响与可见的重大闭塞性血管事件5年风险获益相比是较小的。大型随机证据(此前未被观察性研究确认)监测了糖尿病的较小影响,显示试验如何在没有特别考察的情况下,监测特别不良结局的意外增加。随机试验也有力地反驳了观察性研究中出现认知、记忆丧失、白内障不良反应的结论,以及在肺气肿、感染和癌症中获益的结论。基于观察性研究得出的推断普遍认为随机试验排除了特殊类型的患者。但是,对大型随机试验的荟萃分析涉及大量不同类型的患者(一些使用排除了高龄或有特殊疾病的患者,而另一些没有排除)。因此,现有的随机证据充分涵盖了大量特征不同的人群(如,女性/男性、老年/青年、有/无合并症),以对他汀常规使用的安全性和有效性进行推广。动脉粥样硬化造成美国五分之一70岁以下人群的死亡和失能。因此,他汀的巨大获益和较小危害需要医疗人员的进一步讨论。应该告知患者有效使用他汀方案可使心脏疾病或卒中风险减半(绝对获益取决于绝对风险),仅略微增加其发展肌痛或肌无力的可能性(如果出现症状但肌酸激酶水平维持正常,则应该建议患者症状不太可能由他汀引起)。

原始出处:

Richard Peto , and Rory Collins. Trust the Blinded Randomized Evidence That Statin Therapy Rarely Causes Symptomatic Side Effects. Circulation. 2018;138:1499–1501



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所属期刊:CIRCULATION 影响因子:18.88 期刊论坛:进入期刊论坛
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