中国女性HPV多重感染方式和共感染倾向—13.8万例妇科门诊患者的研究证据

【张师前解读】宫颈癌是女性第四位常见的恶性肿瘤，堪称为重要的全球公共卫生问题。据估计，超过85%的新发宫颈癌和死亡病例发生在发展中国家和不发达国家，为全球女性健康的最大威胁之一。高危型HPV持续性感染是导致宫颈癌的主要危险因素。截止目前，已鉴定出200多种HPV基因型，至少有十多种被归为高危致癌型。两种及以上HPV型别的共同感染在个体中并非罕见。文献报道，感染一种基因型HPV的个体更有可能感染另外型别的HPV，但缺乏是否有两种及以上基因型的共同感染组合存在的文献支持。

陈天辉教授和郄明蓉教授作为共同通讯作者的“中国13.8万名妇科门诊患者HPV的多重感染方式和共感染偏好”这篇文章，系统阐述了我国13.8万例妇科门诊患者HPV感染率和HPV型别分布，以及27种HPV型别的多重感染模式和混合感染倾向。该研究发现，妇科门诊患者HPV感染率高达23.5%，明显高于中国普通妇女HPV的总体感染率。门诊患者最常见的高危HPV基因型为16型、52型和58型，而在西方女性中最常见的18型在本研究中仅仅排位第8。HPV感染具有地区差异性，如上海19岁以下的门诊女性高危型HPV感染率达到40.5%，同年龄组的江苏门诊女性低危型HPV感染率则为50.0%。该项大规模研究还发现，不同年龄门诊女性HPV的感染也有不同，40-49岁女性单一感染比例最高，占全部HPV阳性女性的77.8%，19岁以内的女性双重感染和多重感染比例更高，分别为22.4%和17.0%。

该研究的另一个重要发现就是，亲缘关系相近的HPV基因型具有共同感染的趋势。常见的混合感染基因型为16+58、16+52和52+58（均属于α9种属），HPV 31与HPV16/18最有可能构成混合感染。

研究进一步拓展了我们对中国HPV感染的流行病学特征认识，提示HPV感染的防控要采取个性化的方案，针对不同地区、不同年龄的女性采取有针对性的预防措施，还为我国HPV疫苗的使用提供了依据，覆盖更多基因型（尤其是52型和58型）的预防性HPV疫苗研发和推广更有利于我国宫颈癌的防控。

2020年4月7日国际期刊《Frontiersin Oncology》在线发表了中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院陈天辉教授和四川大学华西第二医院郄明蓉教授为共同通讯作者的基于大规模人群的HPV流行病学研究，旨在调查27种型别HPV在中国妇科门诊患者中多重感染模式和共感染偏好。下面给大家详细的介绍一下这篇研究的主要内容。

研究方法

本研究纳入2014年7月1日至2016年12月31日，13.8万例妇科门诊就诊患者。患者来源于北京、上海、江苏、浙江、湖南、陕西、和四川7个地区的8家三级医院。

采集患者宫颈脱落细胞样本至2.5ml细胞保存液，用于HPV DNA检测。使用人乳头瘤病毒核酸分型检测试剂盒（流式荧光杂交法）检测27种HPV类型，包括高危型别16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68、26、53、82共17种；低危型别6、11、40、42、43、44、55、61、81、83共10种。

应用SAS软件进行统计分析，获得总体、特定地区和特定年龄的HPV感染率，以及特定类型HPV感染率、多重感染的分布和混合感染倾向等。

研究结果

27种HPV的总体感染率为23.5%，具有地区差异，陕西和江苏最高（26.0%），北京（19.4%）最低。17种高危型HPV的总体感染率为19.4%，陕西（22.2%）最高，北京最低（15.4%））；10种低危型HPV的总体感染率为7.0%，江苏（10.9%）最高，浙江最低（6.3%））。

不同年龄组的感染率呈“U”型分布（图1），≤19岁和≥60岁年龄组感染率高于其他组。≤19岁和≥60岁两组的17种高危型HPV感染率分别为26.6%和28.9%；10种低危型HPV感染率分别为19.0%和10.0%。令人惊讶的是，上海≤19岁门诊女性高危型HPV感染率达到40.5%，江苏≤19岁门诊女性低危型HPV感染率达50.0%。

图1 特定年龄HPV感染率：总体和地区分布.（A）17种高危型HPV.（B）10种低危型HPV.

最常见的高危HPV亚型是HPV 16（4.4%），其次是HPV 52（3.5%）和58（2.6%）（图2），在所有HPV阳性女性中，这一比例分别达到13.9%、11.1%和8.3%。虽然HPV 16、52和58是各省最常见的基因型，但也存有地区差异。HPV 52是北京（3.0%）、江苏（4.0%）和浙江（3.6%）感染率最高的型别，HPV 16是其他地区感染率最高的基因型。最常见的低危HPV基因型是HPV 81和61（α3种属；感染率均为1.3%），各占HPV阳性女性总数的4.1%。HPV 6和HPV 11感染率在江苏省（分别为1.24%和1.12%）和湖南省（分别为1.57%和0.72%）较高。

图2 各基因型的感染率及其所属种属.（A）17种高危型HPV.（B）10种低危型HPV.

HPV单一型别感染率为74.2%，其中高危型HPV单一感染率为80.6%，低危型HPV单一感染率为89.3%。在单一型别感染组中，HPV 16是最常见的基因型（3.0%），其次是HPV 52（2.2%）和58（1.6%）。在双重感染组中，最常见的基因型组合是HPV 16+58（α9种属；283例），随后是HPV 16+52（α9种属；265）、52+58（α9种属；242）和16+18（α9和α7种属；195）。单一感染比例最高的为40-49岁女性，占全部HPV阳性女性的77.8%。双重感染和多重感染在≤19岁的女性中更高，分别为22.4%和17.0%。

混合感染的分析发现，高危型HPV 16与HPV 31、45 、33、18和35的出现的比例较高；HPV 18与HPV 31、35、56、51、33等出现的比例较高；低危型HPV 6与高危型HPV 59 、51、11、66、39等混合感染率比例较高；HPV 11与高危型HPV 45、59、31、56、35等混合感染率比例较高。

讨论

高危型HPV总体感染率（19.4%）与汇总分析略有差异。这种差异可能与地区、目标人群、调查时间以及HPV基因分型的实验室方法不同有关。本研究高危型HPV总体感染率的差异还可能受经济条件、生活方式以及对HPV疫苗接种的知识和认识不同的影响。最常见的高危型HPV基因型为16型，其次是52型和58型，与之前的研究一致。但在西方女性中非常常见HPV 18型在本研究的样本中仅排第8。

不同年龄组的HPV感染率呈“U”型分布，这一研究结果与在美国女性观察到的感染模式不同，推测可能是因年轻女性在性活动后对HPV感染敏感，免疫保护不成熟。老年女性HPV感染率高峰再现，可能与激素水平下降，持续HPV感染或潜伏HPV感染的重新激活有关。

本研究还发现多重感染占比较小（25.8%）。最常见的混合感染基因型为16+58、16+52和52+58（均属于α9种属），还发现HPV 31最有可能与HPV 16/18混合感染。上述结果表明，亲缘关系相近的HPV基因型具有共同感染的趋势，但其机制仍然未知。

本研究还发现，在宫颈脱落细胞样本中也可检测到低危型HPV，提醒我们有必要同时检测高危和低危型HPV，尤其是14种hrHPV和2种lrHPV（HPV 6和11）。研究结果还启示我们，针对其他HPV基因型（尤其是52和58）的预防性HPV疫苗可能为中国和其他亚洲人群提供更好的保护功效。

结论

研究发现HPV感染率达23.5%，基因型分布因地区而异，提示各地HPV感染的预防应以个性化模式进行。特定年龄的HPV感染率呈“U形”模式（在年轻和老年女性中观察到两个峰值），提示在年轻女性中进行筛查的重要性以及在老年女性中进行HPV检测的必要性。研究还发现HPV 16/18与31、52和58的存在混合感染倾向，研发和推广覆盖更多基因型（尤其是52型和58型）的预防性HPV疫苗十分必要，这将为中国人群提供更好的保护。

参考文献：

Liao, G., X. Jiang, B. She, H. Tang, Z. Wang, H.Zhou, Y. Ma, W. Xu, H. Xu, W. Chen, J. Ji, M. Xi and T. Chen ."Multi-Infection Patterns and Co-infection Preference of 27 HumanPapillomavirus Types Among 137,943 Gynecological Outpatients Across China."Front Oncol.2020; 10:449.doi:10.3389/fonc.2020.00449