衰老过程对慢性伤口的影响和靶向治疗

2022-03-14 宁咸襄 MedSci原创

慢性伤口(如糖尿病伤口、压力性伤口、血管溃疡等)通常不会及时、有序地愈合,而是持续数年,并可能导致不可逆转的不良事件,给患者和社会带来巨大的经济负担。

慢性伤口(如糖尿病伤口、压力性伤口、血管溃疡等)通常不会及时、有序地愈合,而是持续数年,并可能导致不可逆转的不良事件,给患者和社会带来巨大的经济负担。最近,大量证据证明细胞衰老对慢性不愈合伤口具有至关重要的影响。

图1 文章来源

作为一种防御机制,细胞衰老是一种细胞周期停滞的方式,具有增加的分泌表型以抵抗死亡,防止细胞在癌症和非癌症疾病中受到压力诱导的损伤。

越来越多的研究推动了对各种慢性伤口中细胞衰老的认识,并专注于针对衰老细胞的病理和生理过程和疗法。

衰老细胞阻碍慢性伤口愈合的主要因素(包括SASP、ROS、免疫系统功能障碍和干细胞功能障碍)如下。

一般来说,SASP 会导致基质蛋白水解和炎症增加,这是衰老和糖尿病的主要特征。

衰老细胞产生一组 SASP,通过调节相邻的微环境,以直接或间接的方式影响伤口修复的不同方面,包括基质重塑、血管生成和细胞生长。主要的 SASP 成分通过靶向 NF-κB 影响伤口愈合。

氧化损伤的积累是与衰老相关的正常复制老化过程的另一个因素。某些情况下,炎症信号会引发免疫反应,从而清除一些缺陷细胞。然而,这些老化的组织在清除过程中受损,导致强烈的免疫反应、无菌炎症,从而导致许多延长的病理过程。

在正常情况下,巨噬细胞在炎症后清除依赖免疫监视的衰老细胞。相反,慢性伤口中的衰老细胞不能被清除,并继续导致促炎细胞因子分泌增加和细胞增殖减少。在衰老和损伤期间,M1 巨噬细胞向 M2 巨噬细胞的转变与免疫活性降低、肿瘤促进和趋化性或吞噬作用受损有关。巨噬细胞的能力受损使它们容易迁移到衰老细胞聚集的地方,这与慢性伤口中巨噬细胞的趋化性降低有关。

图2 衰老在慢性伤口愈合中的作用。衰老细胞阻碍慢性伤口愈合的主要因素包括 SASP、ROS 和免疫系统功能障碍等。SASP衰老相关分泌表型,ROS活性氧。

此外,慢性伤口中的干细胞功能也会受损。衰老细胞可以在慢性伤口愈合过程中诱导干细胞功能障碍。干细胞在伤口愈合的每个阶段增殖并发挥作用。因此,干细胞的损伤会导致伤口不愈合。

在慢性伤口中,衰老细胞的积累会产生长时间的炎症微环境,导致干细胞功能障碍。越来越多的关于靶向治疗的领域(例如癌症、肺纤维化、动脉粥样硬化等)的证据表明,阻止细胞衰老或消除它们可以减轻衰老的病理过程。

靶向衰老细胞是一种很有前景的疗法,包括热量限制、阻断促生途径、联合使用senolytics、免疫治疗、针对阻碍愈合的特定 SASP和阻断靶向衰老相关通路(近期相关热点为 p53/p21 轴)。除此外还有基于纳米的疗法、细胞代谢重编程和肠道菌群代谢

最近的方法主要致力于开发可以介导衰老细胞死亡的药物,称为“senolytics”。该领域的研究主要基于衰老的潜在细胞或分子机制,侧重于针对衰老细胞与众不同的特征。

总之,靶向衰老细胞可能是治疗慢性伤口的有希望的策略。针对衰老及其有害成分的新兴策略主要集中在控制刺激因素、改善病理微环境和直接针对衰老方面。许多已发表的研究已经确定了衰老与慢性伤口之间的明确关系,尤其是糖尿病伤口。

原始来源:

Xuerong Wei, Minxiong Li, Zijun Zheng, Jun Ma, Yanbin Gao, Lianglong Chen, Yujie Peng, Shengxiang Yu, Lei Yang, Senescence in chronic wounds and potential targeted therapies,Burns & Trauma, Volume 10, 2022, tkab045

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