羟氯喹“复出”生死局

原创 DY 梅斯医学

导语：羟氯喹还会复出吗？

The Scientist

羟氯喹从被发现或可用来治疗新冠以来一直争议不断。羟氯喹到底有没有用？是安全还是危险？我们是否应该把它作为治疗新冠的方法？

在这里，我们盘点一下支持和反对它的证据。

2005年8月22日，有研究报道氯喹是SARS-CoV感染和扩散的有效抑制剂。研究显示，氯喹对组织培养中感染SARS-CoV病毒的灵长类细胞具有很强的抗病毒作用，且在暴露于病毒之前和之后的细胞中，都可以观察到这种作用，提示氯喹的预防性和治疗性使用价值。

因此在现有药物中，我国医学专家开展了针对包括氯喹、瑞德西韦等共7种抗病毒药物的筛选。2020年2月4日，中科院武汉病毒所肖庚富、胡志红等中国专家在Cell Research发表文章指出，体外测试显示氯喹在控制新冠病毒感染方面非常有效。鉴于人们对氯喹的作用机制、安全性认识比较全面，因此建议在新冠患者中对其进行评估。基于此，中国的研究人员快速展开行动，注册了20多项使用这些药物治疗新冠的临床试验。

https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

2月13日，韩国的医生制定了新冠治疗指南。指出如果患者年龄较大或有基础疾病，症状严重，医生应尽快考虑采用抗病毒治疗，其中便包括氯喹500mg/d方案，或羟氯喹（与氯喹化学结构非常相似，安全性更好）400mg/d方案。

2月18日，高建军等致信BioScience Trends（先期出版），报告了来自临床的突破性进展。指出对100多例新冠患者的研究结果表明，氯喹在抑制肺炎加重、改善肺部影像学检查结果、促进病毒阴性转化、缩短病程等方面均优于对照组。且患者未发现治疗相关严重不良反应。鉴于此，研究人员达成一致结论：氯喹可能对新冠具有明显疗效。这一突破性进展也促使我国药企迅速响应启动生产。

2月19日，中国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》将氯喹纳入新冠肺炎临床试用治疗方案。

3月4日，法国的Didier Raoult团队对氯喹和羟氯喹的安全性和有效性进行了综述，认为它们可作为对抗新冠的武器。

3月9日，来自中国的专家进一步发现羟氯喹在体外抑制新冠病毒方面比氯喹更有效。推荐200mg/次，每天2次，连续4天的治疗方案。

3月20日，Didier Raoult的团队再次发布一项小型非随机对照、开放标签研究报告，指出羟氯喹联合阿奇霉素治疗新冠患者有显著疗效，患者可在6天内全部达到（仅通过鼻咽病毒载量测试）病毒性治愈。研究人员提示，阿奇霉素可增强羟氯喹治疗作用。就是这项研究被引用认为羟氯喹和阿奇霉素“有机会成为医学史上最大的改变游戏规则者之一”。

https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

3月24日，意大利的研究人员发布研究报告认为，羟氯喹能够抑制病毒感染早期的复制，即仅在5天的治疗周期后即可在10天内抑制肺病毒复制，其作为预防给药可能对于处于高暴露环境中的医护人员特别有用，同时鉴于以往其用于预防疟疾和风湿病而获得的大量安全数据，因此建议在暴露前或暴露后使用羟氯喹。

3月27日，Didier Raoult团队发表了80名新冠肺炎患者的更大样本的研究摘要显示，除一名86岁的患者死亡和一名74岁的患者仍在重症监护室外，所有患者均临床改善，鼻咽病毒载量的快速下降，注意到qPCR，第7天的阴性率为83％，第8天的阴性率为93％。第5天，97.5％的患者呼吸道病毒培养样本呈阴性。

3月28日，美国FDA发布了一份紧急授权（EUA）批准抗疟疾药物羟基氯喹和氯喹用于治疗新冠肺炎住院患者。但值得注意的是，美国FDA仍在其网站上说明，羟氯喹的副作用非常严重，如果没有咨询医生，让其指导患者服用，患者自己不能服用。

4月7日，比利时新冠特别工作组针对疑似/确诊新冠患者制定了临时临床指南。其根据药代动力学模拟，推荐羟氯喹使用剂量在第1天为400mg BID，然后在第2-5天为200mg BID。由于该药的半衰期长（32至50天），因此治疗时间不应超过5天，以避免药物在血浆和组织中积聚，增加毒性。同时也没有体外证据表明更长的疗程可以改善疗效。

4月10日，来自武汉大学人民医院的一项研究显示，对31名患者接受额外的5天羟氯喹（400mg/d）治疗，临床恢复期（TTCR）羟氯喹（HCQ）治疗组的体温恢复时间和咳嗽缓解时间显著缩短。此外，羟氯喹治疗组中改善的肺炎患者比例更大（80.6％），使用羟氯喹可以显著缩短TTCR并促进肺炎的吸收。该数据支持初步证据，表明仅接受羟氯喹治疗的新冠患者平均住院时间显着减少。

doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758

4月12日，法国马赛地中海感染病医院网站发布Didier Raoult团队最新更大规模的新研究结果，该研究涵盖从2020年3月3日至4月9日，在马赛地中海感染病医院的3165名阳性患者中，有1061名以前未发表的患者符合纳入标准，即至少接受了3天的羟氯喹与阿奇霉素联用「hydroxychloroquine (HCQ) - azithromycin (AZ) ，（HCQ-AZ）」组合治疗和随访调查了至少9天的数据。

患者中位年龄是43.8岁。未观察到心脏毒性。观察到46例患者（4.3％）的预后不良，其中10例转入ICU，5例患者死亡（0.47％）（74-95岁），其中31名需要住院10天或更长时间。目前还有16名仍在住院（98％的患者治愈了）。不良的临床结局与高龄（OR 1.09）、初始严重程度（OR 13.46）和低羟氯喹血清浓度显著相关。接受羟氯喹与阿奇霉素联合治疗3天以上的马赛地中海感染病医院和马赛所有公立医院患者的死亡率与接受其他方案治疗的患者相比显著降低（P<0.001）。

doi:10.1016/j.medmal.2020.03.006

虽然此前不同组织、机构或医务人员都提醒注意使用羟氯喹的副作用问题，且有零星小规模研究提示羟氯喹治疗新冠无效，但一直以来因为疫情紧迫性等原因，人们认为羟氯喹相关试验结果似乎为新冠治疗带来了更多希望。但随着疫情发展，越来越多不同地区的患者被纳入研究中，其后近三个月的一系列非支持性证据却为羟氯喹的使用带来了挑战。

4月23日，美国退伍军人医院研究的统计数据显示，重症患者中，接受羟氯喹治疗的患者比未接受治疗的患者死亡率更高。研究首先预发表在预印服务器medRxiv上，后期正式被Cell收录。

doi：10.1016 / j.medj.2020.06.001

5月2日，美国纽约大学格罗斯曼医学院发表的一项研究发现，早期接受羟氯喹和阿奇霉素治疗的患者比没有接受治疗的患者住院需求更低。锌的添加甚至进一步改善了结果。但该论文的合著者纽约大学朗格尼医学中心高级研究员兼传染病学专家Joseph Rahimian指出，“该研究为接受羟氯喹治疗的患者可能会从补充锌疗法中受益提供了首个证据，但不应被误解为支持特朗普推荐羟氯喹治疗新冠的证据。该研究发现仅限于应用锌的可能前景，而非羟氯喹”。

5月11日，在线发表在JAMA上的研究对1438名新冠住院患者进行了分析，结果显示与未接受羟氯喹/阿奇霉素治疗的患者相比，接受羟氯喹+阿奇霉素、单用羟氯喹/阿奇霉素治疗的患者死亡率没有显著差异。同时研究还进一步验证了接受羟氯喹+阿奇霉素治疗引发心脏病的可能性。研究人员指出，与使用其中一种药物或两种都不使用的患者相比，同时使用这两种药物的患者发生心脏骤停的可能性会显著增加。

不同治疗组的患者死亡率

doi:10.1001/jama.2020.8630

5月22日，来自哈佛大学布莱根妇女医院等多国研究者在《柳叶刀》在线发表关于羟氯喹和氯喹治疗新冠最新研究成果。这项研究数据包括六大洲671家医院在2019年12月20日至2020年4月14日之间住院的96032例新冠肺炎患者。研究发现，使用单独羟氯喹或氯喹以及联合大环内酯（单独氯喹，大环内酯+氯喹，羟氯喹，大环内酯+羟氯喹）的治疗方案，对于新冠病毒感染患者的治疗无益处，反而可能降低院内生存率和室性心律失常的频率。

DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31180-6

根据这项颇具权威性的大规模RCT研究，WHO宣布中止羟氯喹试验。

这项研究提供了迄今为止最准确的临床疗效数据信息，其关于羟氯喹治疗新冠无效且增加患者死亡风险的结论引起了学界热议，因此超过200位科研人员和临床专家对所使用的数据提出了质疑，并联名要求研究小组公布所用的研究数据。《柳叶刀》杂志进行了独立调查，并于6月3日撤回了该研究，《柳叶刀》总编辑Richard Horton博士在接受纽约时报采访时承认，该研究审核存在缺陷。

研究撤回后，WHO短暂地恢复了羟氯喹试验，但不久后又因另一项研究结果再次叫停试验，即英国牛津大学的RECOVERY试验。

6月5日，牛津大学的研究人员指出，在接受羟氯喹治疗的1542名新冠住院患者中，25.7%的患者在28天后死亡，而在仅接受标准治疗的3132名住院患者中，死亡比例为23.5%，因此没有证据显示新冠患者从羟氯喹治疗中获益，羟氯喹不能降低患者死亡风险和缩短住院时间。牛津大学教授和该试验的首席研究员彼得·霍比说：“羟氯喹治疗已被证明无效。”

https://www.recoverytrial.net/files/hcq-recovery-statement-050620-final-002.pdf

RECOVERY试验的完整研究数据已于7月15日在预印本服务器medRxiv上公布，正式坐实羟氯喹对降低新冠死亡率无效的观点。研究指出，在住院新冠患者中，使用羟氯喹与28天死亡率的降低没有关系，反而与住院时间增加和进行有创机械通气或死亡风险增加有关。

服用羟氯喹对新冠患者28天死亡率的影响

doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.15.20151852

6月20日，美国国家卫生研究院宣布中止羟氯喹治疗新冠临床试验，指出“羟氯喹无害，但无益 ”。

7月1日，《国际传染病杂志》刊登了该系统一个研究小组有关羟氯喹用于新冠肺炎治疗的研究报告：从3月10日到5月2日，该小组对2541名新冠住院患者进行了研究，发现那些服用羟氯喹的患者死亡率更低。研究结果刊登后，一些医学专家对它提出了质疑：比如研究中新冠患者除了羟氯喹外还使用了类固醇，这一药物对于降低新冠死亡率也有一定的作用；研究对象排除了267名尚未出院的患者，这可能影响了研究结果的准确性。

目前，WHO已宣布停止羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦两个分支的试验，理由是这些药物几乎或完全没有降低新冠住院患者的死亡率。羟氯喹治疗新冠的命途就此搁置不前。

7月7日，羟氯喹方案拥护者巴西总统博索纳罗被确诊新冠肺炎，他在网络直播中表示自己正服用羟氯喹进行治疗，目前身体状况良好，无新冠肺炎典型症状，但15日进行病毒检测仍呈阳性。

就目前来看，你觉得羟氯喹还会“复出”吗？

来源：梅斯医学综合报道

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