Nature:神秘蛋白保驾护航,帕金森核心机制再获突破!

2019-12-06 Paris 转化医学网

大脑神经细胞中的α-突触核蛋白(alpha-synuclein)聚集物在帕金森病和其他神经退行性疾病中起关键作用。这些蛋白团块能够在神经细胞之间传播,从而导致这种疾病恶化。

导语:大脑神经细胞中的α-突触核蛋白(alpha-synuclein)聚集物在帕金森病和其他神经退行性疾病中起关键作用。这些蛋白团块能够在神经细胞之间传播,从而导致这种疾病恶化。



近日,来自巴塞尔大学的研究人员发现人体细胞中的一种称为伴侣蛋白的蛋白质能保护α-突触核蛋白,一旦它们之间的动态相互作用出现紊乱,就会促进α突触核蛋白的积聚,进而形成路易小体。相关文章以“Regulation of α-synuclein by chaperones in mammalian cells”为题在线发表在Nature上。

PD(帕金森)是一种与年龄相关的神经退行性疾病,患者大脑黑质(substantia nigra)中的多巴胺神经细胞随着时间的推移逐渐死亡。这导致了PD最经典的症状:静止性震颤和肢体僵硬。除了多巴胺系统功能下降以外,PD患者在其它类型的神经通路中也出现异常,这些神经通路包括胆碱,血清素,谷氨酸和去甲肾上腺素通路。PD的疾病发生机制非常复杂,导致神经元死亡的分子机制至今仍是未解之谜,且距离左旋多巴的问世已有数十年之久,是以,迫切需要其他有效的治疗来打破当前的治疗格局。

α-突触核蛋白在体内以多种构象存在,它们之间的动态平衡受到包括氧化应激,转译后蛋白修饰,脂肪酸、磷脂和金属离子浓度等因素的调控。这些因子之间的平衡控制着α-突触核蛋白的水平和聚集程度。在人体细胞中,大约有三十至四十种可能与α-突触核蛋白相互作用的分子伴侣。本次研究中,科学家们系统地在原子水平上分析了分子“保镖”与α-突触核蛋白之间的相互作用。


α-突触核蛋白

使用最先进的核磁共振技术(NMR),研究人员发现并确定α-突触核蛋白与分子伴侣相互作用的特定模式,在健康细胞中,α-突触核蛋白始终都有分子伴侣蛋白的陪伴--该蛋白的N端,以及Tyr39周围的序列。因此α-突触核蛋白可以保持其可运输性,从而避免机体的毒性物质的堆积。而一旦这种平衡被打破,α-突触核蛋白的化学修饰便会干扰分子伴侣的结合。这些被剩下的α-突触核蛋白可能会重新定位,积聚在细胞的动力工厂--线粒体膜上,最终导致细胞损伤。事实上,现有研究表明,科学家们的确在路易小体里找到了来自线粒体的膜片段。这进一步证实了研究人员们的发现。

通过本次研究,我们进一步认识了分子伴侣,它不仅仅协助蛋白折叠。它们就像影子一样,还会通过与多种蛋白的灵活结合,控制细胞内的进程。它与α-突触核蛋白结合表现出的一系列变化与之前的部分学说也是一致的。该研究为帕金森病的治疗提供了重要的线索。有望为帕金森的治疗开辟新天地。

原始出处:

Bj?rn M. Burmann, Juan A. Gerez, Irena Mate?ko-Burmann, et.al. Regulation of α-synuclein by chaperones in mammalian cells. Nature 04 December 2019



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