梅斯肿瘤进展速递（第013期）

编者按：梅斯医学将定期进行汇总，帮助大家概览肿瘤领域最新进展。下面是呈现给大家的最近一期的肿瘤进展。enjoy～

上一期见：梅斯肿瘤进展速递（第012期）

1.J Thorac Oncol：EGFR 突变NSCLC脑膜转移患者TKI抑制剂进展后鞘内注射培美曲塞联合地塞米松的疗效和安全性

来自我国哈尔滨医科大学的研究团队开展了一项I/II期临床研究(Unique Identifier: ChiCTR1800016615)，评估NSCLC脑膜转移患者，鞘内注射培美曲塞（IP）的最大耐受剂量（MTD），以及推荐剂量（RD）用于治疗的疗效和安全性。相关结果发表在Journal of Thoracic Oncology杂志上。

该研究是前瞻性、开放标签、单臂的I/II期研究。纳入EGFR突变阳性NSCLC伴有脑膜转移（LM）使用TKI抑制剂治疗失败的患者。I期研究中使用培美曲塞的剂量为15 mg 至80 mg，以确定推荐治疗的剂量。II期研究使用推荐剂量（RD）进行治疗。主要研究终点为治疗疗效（使用缓解率评估），次要研究终点是OS和安全性。

该研究表明50mg培美曲塞鞘内注射治疗TKI治疗进展的EGFR 突变NSCLC脑膜转移患者毒性较低，并且有较好的临床缓解。

详情参考：J Thorac Oncol：EGFR 突变NSCLC脑膜转移患者TKI抑制剂进展后鞘内注射培美曲塞联合地塞米松的疗效和安全性

2.Br J Cancer：免疫检查点抑制剂ICI预治疗提高达卡巴嗪治疗转移性黑色素瘤的疗效

有很大一部分患者在治疗后会出现疾病的进展：靶向治疗、派姆单抗（pembrolizumab）单药治疗和纳武单抗（nivolumab）联合伊匹单抗（ipilimumab）治疗的5年总生存率（OS）分别为34%、39%和52% 。

尽管疗效较低，但在ICI±靶向治疗失败后，达卡巴嗪（dacarbazine）化疗仍是转移性黑色素瘤患者的一种选择。既往的一些观察性研究显示，化疗对先前接受过ICI治疗的黑色素瘤或肺癌患者的疗效有所提高。因此，该研究旨在评估达卡巴嗪在ICI预治疗或未治疗患者中的疗效。

结果显示，共收集了72名患者的数据，其中17名（23.6%）在ICI治疗后接受达卡巴嗪治疗，55名（76.3%）未接受过ICI治疗。尽管ICI预治疗患者的预后因素较差，但该组的中位PFS为4.27个月（范围0.89-43.69个月），而未接受ICI治疗的患者的中位PFS为2.04个月（范围1.25-39.25个月）。两组ORR分别为35.3%和12.7%。两组的中位OS和不良事件的发生率相似。

该研究结果发现，在ICI预治疗的患者中，达卡巴嗪对进展性晚期疾病患者提供了短暂的益处，且在考虑最佳支持治疗之前其可以作为替代方案。

详情参考：Br J Cancer：免疫检查点抑制剂ICI预治疗提高达卡巴嗪治疗转移性黑色素瘤的疗效

3.Eur Arch Otorhinolaryngol：顺铂化疗对内耳功能和血清prestin浓度的影响

顺铂是一种化疗烷化剂，对治疗不同的恶性肿瘤如头/颈部、肺、膀胱、宫颈、卵巢、睾丸和胃肠系统癌症非常有效。其主要副作用之一是不可逆的感音神经性听力损失（SNHL），大约62%的患者会出现这种情况。

近期，有研究人员评估了血清prestin浓度作为潜在的耳蜗生物标志物与顺铂化疗后患者的听觉发现之间的相关性情况。

研究共有52名患者（36名女性）参加。PTA结果显示，耳毒性在顺铂累积剂量高的患者中更为常见（χ2趋势=15.25；P<0.001）。DPOAE反应显示，38.5%的患者在接受40-80mg顺铂给药后出现耳毒性改变。在接受40-80毫克顺铂后，血清prestin浓度从130增加到230pg/ml。接受顺铂80毫克以上后，prestin浓度与DPOAE反应的耳毒性变化有明显的正相关关系。

综上所述，研究显示prestin浓度与DPOAE诊断的耳毒性之间存在相关性。prestin浓度的早期上升特别重要，且是听力损失的早期信号。建议今后的研究调查不同剂量的顺铂对prestin浓度的影响以及耳毒性和临床病理特征之间的相关性。

详情参考：Eur Arch Otorhinolaryngol：顺铂化疗对内耳功能和血清prestin浓度的影响

4.Urol Int：miR-155-5p通过靶向PEG3促进透明细胞肾细胞癌的细胞增殖和迁移

miR-155-5p作为一个重要的microRNA，其在各种癌症中的生物学功能和机制已经有广泛的研究。然而，其在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的作用和潜在机制仍有待进一步阐明。

近期，有研究人员就miR-155-5p在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的作用和潜在机制进行了调查。

研究人员采用了生物信息学方法分析癌症基因组图谱数据库中的差异表达基因。并利用qRT-PCR和Western blot检测miR-155-5p和父系表达基因3（PEG3）的mRNA表达以及蛋白表达情况。构建了miR-155-5p敲除或miR-155-5p/PEG3共过表达的细胞系。研究人员进行了一系列的实验，包括MTT法、伤口愈合实验和转孔实验，以检测不同处理组的癌细胞的增殖、迁移和侵袭情况；并使用了生物信息学分析和双荧光素酶实验，以确认PEG3和miR-155-5p在ccRCC中的靶向关系。

最终，他们的结果发现并验证了miR-155-5p/PEG3对ccRCC细胞的影响，并为ccRCC患者的预后和治疗提供了新的潜在目标。

详情参考：Urol Int：miR-155-5p通过靶向PEG3促进透明细胞肾细胞癌的细胞增殖和迁移

5.J Gastroenterology H：内脏肥胖的增加与结直肠腺瘤的风险增加有关

虽然许多研究表明内脏肥胖与结直肠腺瘤 (CRA) 之间存在关联，但体脂肪成分的纵向变化对 CRA 的影响尚不清楚。因此，本项研究调查了内脏肥胖变化与 CRA 发生之间的纵向关联。

在本项前瞻性队列中共纳入了 1165 名受试者，所有受试者中有 732 名（62.8%）自愿接受后续腹部脂肪计算机断层扫描和结肠镜检查。研究人员将新发和复发 CRA 定义为在随访结肠镜检查时分别从基线结肠镜检查时阴性和阳性腺瘤中检测到的腺瘤。

本项研究证实VAT 面积增加的变化与更高的 CRA 事件和复发风险纵向相关，这表明内脏肥胖可能是 CRA 预防的重要目标。

详情参考：J Gastroenterology H：内脏肥胖的增加与结直肠腺瘤的风险增加有关

6.Journal of the American Society of Nephrology：达格列净对晚期肾病患者有效且安全

之前发表在circulation上的一项研究表明达格列净可降低慢性心肾病患者（无论有无合并2型糖尿病）的肾衰、心血管性死亡或心衰住院的风险，延长其存活期，且不受有无合并心血管疾病的影响。那达格列净对4期CKD患者的疗效如何呢？

近期一项发表在Journal of the American Society of Nephrology的研究表明，在患有 4 期 CKD 和蛋白尿的患者中，达格列净的益处与 DAPA-CKD 试验中观察到的总体益处一致，而且没有证据表明风险增加。

该探究共有 293 名参与者接受了达格列净，331 名参与者接受了安慰剂。在4期CKD患者中，随机接受达帕格列净的患者与随机接受安慰剂的患者相比，主要终点（肾功能持续大幅下降、肾衰竭或死亡的综合指标）减少27%（风险比 [HR]，0.73；95% 置信区间 [95% CI]，0.53 至 1.0），肾脏、心血管和死亡率终点分别减少29%、17%和32%。肾脏终点（HR，0.71；95% CI， 0.49 至 1.02）、心血管终点（HR，0.83；95% CI，0.45 至 1.53）和死亡率终点（HR，0.68；95% CI，0.39 至 1.21）。

这项分析表明，在患有 4 期 CKD 和蛋白尿的患者中，达格列净的益处与 DAPA-CKD 试验中观察到的总体益处一致，没有证据表明风险增加。因此，钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂的糖尿病药物可以为患有或不患有糖尿病以及是否患有肾功能受损的个体提供肾脏和心血管相关的益处。

详情参考：Journal of the American Society of Nephrology：达格列净对晚期肾病患者有效且安全

7.GUT: 肠道微生物群和单核细胞样巨噬细胞之间的串扰介导炎症反应以促进结肠炎相关的肿瘤发生

结肠巨噬细胞(MCM) 可以维持结肠固有层 (LP) 的免疫稳态，主要是通过它们对细菌刺激的低反应性和促进局部调节性 T 细胞增殖进行的。巨噬细胞是结肠肿瘤微环境中含量最丰富的细胞之一，单核细胞、巨噬细胞和肠道菌群之间有着密切的关系。肠道微生物群的改变参与了肿瘤的发展，但其潜在机制尚不清楚。本项研究的目标是阐明巨噬细胞亚群和功能的时间变化，以及在结肠炎相关癌症的发生过程中，微生物线索如何调节这些动态变化。

研究结果显示在结肠炎相关癌症的初始阶段可以观察到 MLM 的选择性增加，炎症细胞因子的分泌增加。MLM 的积累受结肠上皮细胞 CCL2 表达的调节，而后者受细菌来源的脂多糖 (LPS) 的影响。LPS 进一步刺激 MLM 产生IL-1β，诱导产生白细胞介素 17 的 T 辅助细胞活化以促进炎症。

本项研究证实肠道微生物群使用 LPS 作为触发器，以趋化因子依赖性方式调节 MLM 积累，并产生癌前炎症环境以促进肿瘤发生。

详情参考：GUT: 肠道微生物群和单核细胞样巨噬细胞之间的串扰介导炎症反应以促进结肠炎相关的肿瘤发生

8.JAMA Oncol：纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（Ipilimumab）对比纳武利尤单抗治疗既往治疗过的IV期鳞状非小细胞肺癌的疗效：3期临床研究Lung-MAPS1400I

有研究者开展了3期临床研究Lung-MAPS1400I，旨在评估纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（Ipilimumab）对比纳武利尤单抗治疗既往治疗过的IV期鳞状非小细胞肺癌的疗效和安全性。相关成果发表在JAMA Oncology杂志上。

Lung-MAPS1400I研究是3期开放标签随机试验。患者被随机1：1分配至Nivolumab联合Ipilimumab组或Nivolumab组。Nivolumab 治疗量为3mg/kg/2周，Ipilimumab为1mg/kg/6周，直至疾病进展或不可耐受毒性。主要研究终点为OS，次要终点为研究者评估的PFS（IA-PFS）和ORR。

该3期临床研究表明，在既往治疗过的，但是没有使用过免疫治疗的IV期鳞状NSCLC患者中，在nivolumab的基础上加上ipilimumab并不能改善患者的预后。

详情参考：JAMA Oncol：纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（Ipilimumab）对比纳武利尤单抗治疗既往治疗过的IV期鳞状非小细胞肺癌的疗效：3期临床研究Lung-MAPS1400I

9.Cell Death Dis：SNP介导的lncRNA-ENTPD3-AS1上调能够抑制肾细胞癌的发生

耐药性和免疫相关的不良事件（irAEs）是临床实践中的重要问题。因此，探索RCC的发病机制和新的治疗策略仍然是一个极具挑战的问题。

在过去的十年中，在不同的人群中发现了10多个独立的SNPs与肾细胞癌的风险有关。然而，它们的生物学功能仍不很清楚。

近期，有研究人员进行了eQTL分析、ChIP-PCR、荧光素酶报告实验和Cox回归分析，用以鉴定rs67311347在RCC中的功能作用和潜在机制；并利用包含lncRNA-miRNA-mRNA相互作用的ENCORI数据库探索了ENTPD3-AS1可能的靶标miRNA。

研究结果显示，rs67311347的G>A突变产生了ZNF8的结合基序，随后通过充当增强子的角色上调了ENTPD3-AS1的表达。TCGA-KIRC和该研究的队列都证实了ENTPD3-AS1在RCC组织中下调，并证明了ENTPD3-AS1表达的增加与良好的OS和PFS有关。此外，ENTPD3-AS1与miR-155-5p相互作用，激活了HIF-1α的表达，而HIF-1α是RCC发展过程中重要的肿瘤抑制基因。功能性实验显示，ENTPD3-AS1的过量表达抑制了RCC细胞系的细胞增殖，而这种效果可以通过敲除HIF-1α逆转。

他们的研究结果显示，SNP介导的lncRNA-ENTPD3-AS1上调可通过miR-155/HIF-1α信号传导抑制肾细胞癌。

详情参考：Cell Death Dis：SNP介导的lncRNA-ENTPD3-AS1上调能够抑制肾细胞癌的发生

10.Clin Cancer Res：预测仑伐替尼（Lenvatinib）在不可切除肝细胞癌中生存获益的药效学生物标志物:来自III期REFLECT研究

近期，研究者探索预测仑伐替尼的疗效的药效学生物标志物，相关结果发表在CLINICAL CANCER RESEARCH杂志上。

在肿瘤组织基因表达标志物分析中，根据VEGF和FGF表达分为VEGF高表达组（组1），FGF高表达组（组2）和VEGF、FGF中间表达组（组3）。仑伐替尼治疗组中，高VEGF和FGF（组1+组2）的患者较VEGF、FGF中间表达组（组3）的OS明显延长，分别为23.2个月和8.4个月（HR=0.39; 95% CI, 0.16–0.91; P =0.0253）。同样，索拉非尼治疗组中，高VEGF和FGF（组1+组2）的患者较VEGF、FGF中间表达组（组3）的OS明显延长，分别为13.2个月和不可评估（HR= 14.55; 95% CI, 1.87–113.14;P= 0.00093）。

综上，基线高表达的VEGF, FGF21,和ANG2可能是较差OS的预后标志物；而基线高表达的FGF21是仑伐替尼较索拉非尼改善预后的预测标志物，这些还需要进一步的证实。

详情参考：Clin Cancer Res：预测仑伐替尼（Lenvatinib）在不可切除肝细胞癌中生存获益的药效学生物标志物:来自III期REFLECT研究