FDA专家委员会投票支持批准辉瑞RSV疫苗，三大RSV疫苗对比哪家强？

2023年2月28日，FDA专家委员会以以7:4投票结果认可其RSV疫苗的安全性，以7:4投票结果认可其RSV疫苗的有效性。FDA将在2023年5月之前做出最终决定。

目前，葛兰素史克、Moderna的RSV疫苗三期临床同样获得成功，其中葛兰素史克的RSV疫苗保护率最高。但在孕妇人群，目前仅辉瑞RSV疫苗获得三期临床的成功。

此前，美国国立过敏和传染病研究所疫苗研究中心前任副主任Barney Graham在NEJM“观点”栏目介绍了RSV疫苗研发历程、基于蛋白质结构设计疫苗的原理。Graham领导的团队与莫德纳公司合作，在mRNA新冠疫苗研发中发挥了关键作用，他指出RSV疫苗设计为mRNA新冠疫苗的快速开发提供了重要指导。

基于结构的RSV疫苗设计所取得的成功指导了快速应对Covid-19疫情。分析RSV preF结构期间，中东呼吸综合征冠状病毒暴发。当时，我们尚不知晓任何冠状病毒蛋白的原子水平结构，但在接下来数年，刺突蛋白结构得到解析，并最终确定了可维持融合前刺突构象并提高蛋白表达水平的、发挥稳定作用的突变。这些研究是冠状病毒疫情防范计划的基础，包括2019年已经存在的公私合作和学术合作。由于生物医学技术进步和RSV蓝图，RSV研究所需的几十年工作在SARS-CoV-2研究中压缩到几星期，产生了快速开发安全有效疫苗和治疗性mAb所需的序列、结构和抗原。

研究人员应用融合后构象F蛋白（已知该蛋白是中和抗体的靶点）开展了五项3期试验。两项试验应用病毒来源的蛋白，三项基于重组蛋白，其中一项的重组蛋白在昆虫细胞中制备，两项的重组蛋白在中国仓鼠卵巢细胞中制备。这些候选疫苗均未能将中和活性提高5倍以上，并且现场试验未达到主要效力目标。Melero及其同事开展的体外研究提示，对融合前F（preF）具有特异性的抗体可能产生了血清中的大部分中和活性。总体而言，这些研究提示，F蛋白结构可能是RSV抗原性的关键因素。

Wiley及其同事在1981年解析出流感血凝素这一I类融合蛋白的第一种原子水平结构。血凝素在融合前构象下保持相对稳态，直至暴露于低pH值，而大多数其他包膜病毒的三聚体融合蛋白处于亚稳态，直至2006年才由Lamb及其同事发表副粘病毒F蛋白在融合前构象下的原子水平结构。此后不久，美国国立过敏和传染病研究所（NIAID）疫苗研究中心启动了旨在确定RSV F蛋白原子水平结构的研究项目，首先确定单个表位，最终确定融合后F（postF）和preF的完整结构。

获得RSV preF晶体的过程很困难，因为未修饰且未结合的蛋白会自发重排成高度稳定的融合后构象（见图示）。因此，为了获得所需的融合前三聚体构象，分子两端必须受到限制。最终，来自T4噬菌体fibritin蛋白的三聚体化结构域foldon被用于C末端结构域，与此同时，可通过结合preF顶端形成复合物的抗体Fab片段被用于稳定三聚体。通过筛选可中和病毒但不结合postF的单克隆抗体（mAb）确定了这些抗体。

呼吸道合胞病毒（RSV）融合糖蛋白（F）结构对抗原性的影响

融合前构象（中间）的三聚体RSV F蛋白通过C末端跨膜结构域锚定在病毒包膜上。融合前F蛋白顶端存在被高中和活性抗体靶向的表位（红色）。F蛋白重排（在病毒膜上自发重排，或者与宿主细胞膜形成融合孔后重排）成融合后构象（左）之后，表位消失。可以向蛋白内部引入发挥稳定作用的突变（右侧小圆圈区域），使其保持融合前构象，并保留顶端中和敏感表位，作为疫苗抗原。RSV F疫苗的胞外域可通过限制C末端（右侧大圆圈区域）的方式作为可溶性三聚体蛋白（右）递送；如果通过基因递送方式在细胞内表达，可通过保留跨膜结构域锚定。

其中一种mAb是通过在免疫小鼠中筛选杂交瘤的方式发现，另外两种人mAb是在专利数据库中发现，最初由Beaumont及其同事使用无偏方法扩增外周血记忆B细胞克隆的方式发现。RSV preF的三维结构采用人mAb D25确定。mAb D25是强效nirsevimab的前体，而nirsevimab已被证明在婴儿出生时给药可在150天内预防重症RSV疾病。因此，解析RSV preF结构揭示了一个易受攻击且具有中和敏感性的新位点，表明其可作为疫苗开发工作的靶点。

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