陈文明：2019年多发性骨髓瘤新进展盘点
2020-01-05 陈文明 肿瘤综合治疗电子杂志
骨髓瘤是一种起源于骨髓造血组织、以浆细胞为主的恶性肿瘤，由于其易产生多发性骨损害，故也称为多发性骨髓瘤，多发于40岁以上男性，好发部位依次为脊椎、肋骨、颅骨、胸骨等。目前，骨髓瘤在血液肿瘤中的发病率仅次于白血病、淋巴瘤，为第三大血液系统恶性肿瘤。新型药物的出现改善了多发性骨髓瘤患者的临床疗效，但几乎所有患者都会出现复发并需要继续治疗。复发难治性多发性骨髓瘤患者的存活率较低，亟需新的治疗方法和联
骨髓瘤是一种起源于骨髓造血组织、以浆细胞为主的恶性肿瘤，由于其易产生多发性骨损害，故也称为多发性骨髓瘤，多发于40岁以上男性，好发部位依次为脊椎、肋骨、颅骨、胸骨等。目前，骨髓瘤在血液肿瘤中的发病率仅次于白血病、淋巴瘤，为第三大血液系统恶性肿瘤。新型药物的出现改善了多发性骨髓瘤患者的临床疗效，但几乎所有患者都会出现复发并需要继续治疗。复发难治性多发性骨髓瘤患者的存活率较低，亟需新的治疗方法和联合治疗方案。本文将就2019年有关多发性骨髓瘤的新进展进行盘点、总结。
1 复发难治性多发性骨髓瘤
2019年复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的最大亮点当属抗CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗（Daratumumab）在中国成功上市，获准用于RRMM的三线治疗。达雷妥尤单抗不仅可以通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）及促凋亡作用发挥抗骨髓瘤活性，同时达雷妥尤单抗还可以抑制调节性T、B细胞（Treg、Breg）及骨髓源性抑制细胞（MDSC）等CD38+细胞活性，而增强T细胞活性，具有较强的抗骨髓瘤活性。GEN501和SIRIUS的I期研究显示，达雷妥尤单抗单药用于治疗硼替佐米及来那度胺耐药的MM患者有效率为31%，且耐受性良好。达雷妥尤单抗联合来那度胺-地塞米松（DRD）或联合硼替佐米-地塞米松（DVD）治疗既往接受³1种方案的RRMM患者，其有效性分别为93%和85%，非常好的部分缓解（very good partial remission，VGPR）率分别为80%和63%。中位无进展生存期（PFS）分别是44.5个月和16.7个月。不论选择DRD还是DVD方案，首次复发的患者PFS更长。达雷妥尤单抗联合治疗组总体生存（OS）也明显获益。达雷妥尤单抗（Daratumumab，D）联合卡非佐米（Kyprolis，K）-地塞米松（Dexamethasone，D）与KD治疗RRMM的Ⅲ期CANDOR研究初步结果显示：两组的ORR分别为84.3%∶74.7%，³CR分别为28.5%∶10.4%，12个月MRD-CR率分别是12.5%∶1.3%。经过中位14个月的随访，DKD组的PFS（未达到）明显长于KD组（15.8个月）；由于随访时间较短，二组的中位OS均未达到。
RRMM治疗亮点之二就是抗BCMA的CAR-T细胞临床研究。国家药审中心（CDE）批准了包括南京传奇、上海科济在内的至少5家CAR-T细胞治疗RRMM的I/II期临床试验。近几年来各公司相继报告了其临床试验前的研究结果，有效性均在80%以上，VGPR率在60%以上，甚至有40%~60%患者获得微小残留病灶（MRD）阴性，PFS达到10~14个月，获得CR及以上疗效患者PFS更长。另外有至少10家公司/医院正在进行研究者发起的临床研究，包括BCMA-CAR-T、CD19-CAR-T与BCMA-CAR-T序贯治疗、抗CD38及抗BCMA双靶点CAR-T等治疗RRMM，均获得良好的效果，受到国内、外学者的极大关注。
RRMM治疗亮点之三就是靶向治疗临床试验的结束及新试验的开展。卡非佐米-地塞米松（KD）治疗既往接受蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂的复发难治性多发性骨髓瘤、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）（试验药命名CPT）联合沙利度胺-地塞米松（TD）治疗RRMM等III期临床试验均已经结束，预计2020年将发布临床研究数据。核输出蛋白（XPO1）抑制剂——Selinexor联合地塞米松治疗RRMN的III期临床试验、第三代蛋白酶体抑制剂单药治疗RRMM的I期临床试验均在进行中，接受治疗对象均为接受硼替佐米及来那度胺的复发难治性多发性骨髓瘤。2新诊断多发性骨髓瘤
2019年新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）研究热点当属达雷妥尤单抗联合硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（D-VTD）或联合硼替佐米-来那度胺-地塞米松（D-VRD）治疗适合移植的NDMM。设计方案均为4疗程诱导治疗后行自体干细胞移植及2疗程的巩固治疗，之后分别用DAR或DARA-R维持治疗至疾病进展。与不采用达雷妥尤单抗治疗的对照组相比，4药联合能明显提高缓解的深度及MRD-患者的比例，延长PFS。由于观察时间尚短，对OS的影响两组未见明显差异。达雷妥尤单抗联合硼替佐米-马法兰-强的松（D-VMP）治疗不适合移植的NDMM的研究也在进行中，设计方案均为9疗程诱导治疗后用达雷妥尤单抗单药维持至疾病进展。与VMP相比，D-VMP的ORR（91%∶4%）、VGPR率（71%∶50%）、MRD-比例（22%∶6%）均明显获益。D-VMP组患者的PFS和OS明显延长。卡非佐米与来那度胺、地塞米松及达雷妥尤单抗联合治疗NDMM的临床研究正在进行中，可进行MRD 评价的患者中MRD阴性率为83%。
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维持治疗
目前多发性骨髓瘤维持治疗药物有沙利度胺、来那度胺（Lenalidomide，Len）、硼替佐米、伊沙佐米及达雷妥尤单抗（正在进行中）。沙利度胺可使标危MM患者获益，延长此类患者PFS，但对OS及高危患者获益不明显，故其在临床的应用逐渐减少。来那度胺是维持治疗的标准药物，可以延长患者的PFS及OS。来那度胺维持治疗1年、2年MRD阴性比例可分别达到46%和44%。骨髓瘤XI试验为Ⅲ期临床试验，共纳入1971例可移植（TE）或不可移植（TNE）的NDMM患者，在经过基于免疫调节剂的诱导方案治疗后（进行或不进行ACST），随机分配至来那度胺维持治疗组（Len组）或观察组。结果显示，Len组PFS为41个月，对照组为21个月；Len组患者至下次治疗时间（TTNT）显著长于观察组（52个月∶28个月）；Len组TE患者中位TTNT为72个月（观察组为43个月），TNE患者中位TTNT为33个月（观察组为17个月）。骨髓瘤Ⅺ试验长期随访纳入2042例可移植（TE）NDMM患者，将其随机分配至CRD组（CTX+Len+DXM，n=1021）和CTD组（CTX+Thal+DXM，n=1021）进行诱导治疗，中位随访时间为68个月，结果显示，基于不良细胞遗传学异常进行风险分层，Len组仍显示出更长的PFS；CRD+Len维持治疗组患者的治疗结局最佳，中位PFS为77个月，CTD-Len治疗组、CRD-观察组、CTD-观察组患者中位PFS分别为64个月、37个月及44个月。一项针对NDMM伊沙佐米或来那度胺单药维持治疗对比的II期临床研究显示，这两种方案患者耐受性均较好，安全性相似；两组患者均无外周神经受累；此研究正在进行中，期待长期随访的结果。
总之，2019年多发性骨髓瘤临床和试验研究的进展精彩纷呈，新药的不断研发及CAR-T的开发应用使更多多发性骨髓瘤患者最终获益。
陈文明
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