Blood：大剂量美法仑治疗显著增加多发性骨髓瘤复发时的突变负荷

大剂量美法仑 (HDM) 可延长多发性骨髓瘤 (MM) 患者的无进展生存期 (PFS)，美法仑后进行ASCT是MM患者的一种标准疗法；但是，美法仑是一种破坏DNA的烷基化剂，其对存活MM细胞的影响尚未完全明确。

近日，国际顶级期刊《Blood》上最新发表的一项研究，通过分析IFM 2009年研究中确诊和复发时收集的配对MM样本，评估了美法仑对存活骨髓瘤细胞的突变影响。

研究人员对68位患者进行了深度全基因组测序，其中43位采用RVD（来那度胺、硼替佐米和地塞米松）治疗，25位采用RVD+HDM治疗。

两组治疗前后基因组的突变量

虽然两组确诊时的突变数量相近 (7137 vs 7230; p=0.67)，但HDM组复发时的突变明显更多（9242 vs 13383, p=0.005）。拷贝数变异或结构变异的频率没有明显变化。新获得的突变通常与DNA损伤和双链断裂有关，并且主要发生在转录链上。使用这种独特模式的机器学习模型可预测接受HDM的患者的高敏感性、特异性和阳性预测值。

两组不同时间点的突变基因

克隆进化分析显示，所有接受HDM治疗的患者都有克隆选择，而只接受RVD治疗的患者则表现为静态进展。在HDM队列中，亚克隆突变的比例明显更高。有趣的是，获得完全缓解的HDM队列患者复发时突变明显更多，但生存率与RVD队列获得完全缓解的患者相似。这种相似性可能是由于HDM队列复发样本具有明显更多的新抗原。

总之，该研究证实，多发性骨髓瘤患者接受大剂量美法仑治疗后基因组突变会大幅度增多，并明确了新增突变的倾向性，为进一步理解克隆复杂性提供了理论依据。

原始出处：

Mehmet K. Samur, et al. High-Dose Melphalan Treatment Significantly Increases Mutational Burden at Relapse in Multiple Myeloma. Blood blood.2022017094.