Nat Gene:儿童癌症元凶,染色体外环状DNA?

2019-12-18 Blake 转化医学网

随着时间的推移,癌症的发展与DNA缺陷的逐渐积累有关。因此,癌症被认为是一种与年龄有关的疾病。但是儿童为什么会患癌症呢?近日,由夏里特医学院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心组成的一个国际研究小组发现,染色体外环状DNA可从基因组分离和整合,可能导致一些基因被破坏,促进儿童癌症的发展。同时研究人员首次绘制了环状DNA的详细图谱,并有望用于儿童癌症的诊断。该研究发表在近日的《Nature Genetics》

随着时间的推移,癌症的发展与DNA缺陷的逐渐积累有关。因此,癌症被认为是一种与年龄有关的疾病。但是儿童为什么会患癌症呢?近日,由夏里特医学院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心组成的一个国际研究小组发现,染色体外环状DNA可从基因组分离和整合,可能导致一些基因被破坏,促进儿童癌症的发展。同时研究人员首次绘制了环状DNA的详细图谱,并有望用于儿童癌症的诊断。该研究发表在近日的《Nature Genetics》期刊上。



随着年龄的增加,一些化学、物理和生物的因素对基因组的损伤逐渐累积,进而导致癌症发病率的升高。这种现象也与癌症的基因突变理论一致。

然而,衰老致癌并不能解释儿童癌症。那么,儿童癌症是由什么引起的?近日,夏里特医学院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的一个国际研究小组发现,染色体外环状DNA (extrachromosomal circular DNA, eccDNA)可从基因组中分离和整合,破坏基因组中基因的完整性,从而有助于癌症的发展。

早在1965年,就有研究人员发现了这些染色体外环状DNA片段。正常遗传信息是以染色体的形式存在,因此这些环状DNA并没有被看作正常遗传信息的一部分,它们被称为体外循环DNA。但科学家对其功能的了解仍然相对较少,主要是因为当时缺乏相关的分析技术。在该研究中,研究人员将最先进的测序技术与开创性的生物信息学算法结合起来,首次在神经母细胞瘤(一种主要发生在小儿的致命肿瘤)中进行详细的环状DNA序列分析。


神经母细胞瘤细胞DNA染色:染色体(蓝色)之间有很多小的DNA环(绿色)。红色为着丝粒
 
通过与西班牙巴塞罗那超级计算中心合作,研究人员分析了93名儿童的神经母细胞瘤组织样本。他们发现,染色体外环状DNA的普遍性和多样性远远高于人们的预期。


神经母细胞瘤环状DNA基因组图谱

结果显示,每个组织样本平均含有5000个环状DNA拷贝。DNA测序结果表明一些特定的DNA片段会从染色体上分离出来形成环状DNA,然后会重新整合到染色体上的其它位置。这种分离和整合的过程可能会破坏基因组序列完整性,进而导致癌症。

同时,研究还发现某些类型的染色体外环状DNA可能加速神经母细胞瘤的生长。因此,对这些环状DNA的检测有助于预测疾病进程。此外,儿童肿瘤基因组相对稳定,在儿童肿瘤中研究染色体外环状DNA,可能有助于阐明以前在更复杂的成人癌症中忽略的类似机制。鉴于近期环状DNA在正常和病理情况下的研究备受关注,该研究有助于对其它癌症及相关临床结果的分析。

这些研究结果为儿童癌症的发病机理研究提供了一个方向,同时也有望成为癌症的诊断标志。目前,该研究小组正计划进行一项后续研究,以验证染色体外环状DNA在癌症诊断上的有效性。

原始出处:

Koche, R.P., Rodriguez-Fos, E., Helmsauer, K. et al. Extrachromosomal circular DNA drives oncogenic genome remodeling in neuroblastoma. Nat Genet (2019) 

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