Prog Neurobiol :最新研究解开酒精成瘾之谜,同时发现了一种治疗酒瘾的潜在方法

2020-11-25 Bio生物世界 Bio生物世界

酒瘾的成因一直是人类想破解的谜题,酒精诱发大脑的神经免疫反应,促进酒精使用障碍(AUD)的发展和维持。与此同时,促炎介质可以启动和驱动神经免疫反应,而抗炎介质则提供了一个重要的稳态机制。

酒瘾的成因一直是人类想破解的谜题,酒精诱发大脑的神经免疫反应,促进酒精使用障碍(AUD)的发展和维持。与此同时,促炎介质可以启动和驱动神经免疫反应,而抗炎介质则提供了一个重要的稳态机制,以限制炎症的发生和防止大脑的病理损伤。

然而,目前科学界对抗炎信号在成瘾相关脑区的酒精依赖诱导行为中的作用知之甚少,这使得我们无法确定有临床应用前景的酒瘾治疗靶点。

据估计,全球有超过20亿人饮酒,其中超过2亿男性和4000万女性存在酒精使用障碍,一旦形成酒精使用障碍,往往会对身心健康和生活产生严重负面影响,例如,好莱坞巨星布拉·德皮特、约翰·尼德普、本·阿弗莱克都曾因酒精使用障碍导致家庭破裂、事业受阻。

美国斯克里普斯研究所 Marisa Roberto 教授领导的研究团队在 Progress in Neurobiology 杂志发表了题为:IL-10 normalizes aberrant amygdala GABA transmission and reverses anxiety-like behavior and dependence-induced escalation of alcohol intake 的研究论文。

研究团队探究了导致酒精成瘾的抗炎机制和杏仁核细胞活动的变化,并通过在小鼠身上对抗这一过程,揭示了IL-10可以使异常的杏仁核GABA传递正常化,逆转类似焦虑的行为和酒精使用障碍。

在大脑深处,存在这样一块名叫杏仁核的区域,它呈杏仁状,是边缘系统的一部分,同时也是产生情绪、识别情绪、调节情绪以及控制学习和记忆的脑部组织。近年来,研究表明,杏仁核与焦虑、自闭症和酒精成瘾等疾病密切相关。

对此,研究团队特别关注一种被称为IL-10的免疫蛋白,这种蛋白在大脑中普遍存在,且具有强大的抗炎特性,这确保了免疫系统的反应不会过于强大,以免对机体造成不必要的伤害。

值得注意的是,在大脑中,IL-10有助于减少因受伤或疾病(如中风或阿尔茨海默氏症)引起的炎症,但它似乎也会影响与慢性饮酒相关的关键行为。

杏仁核

在此项研究中,研究人员首先假设,长期暴露于酒精中会损害杏仁核中心的抗炎信号传导,使得大脑中促炎介质的释放失去控制,进而驱动异常的神经元活动,最后导致酒精成瘾的病理行为。

研究人员发现,酒精依赖改变了整个大脑的免疫系统,增加了小胶质细胞和T调节细胞的IL-10分泌,但降低了局部杏仁核的IL-10水平。

全脑流式细胞术分析IL-10和IL-10受体表达细胞

值得注意的是,杏仁核IL-10的过表达可以减少类似焦虑的行为,表明其在调节杏仁核介导的行为中发挥了局部作用。此外,在机制上,杏仁核IL-10信号通过PI3K和p38 MAPK直接调节突触前终端的GABA传输,并通过改变自发性放电进行间接调节。

酒精诱导IL-10信号传导中的神经适应,导致整体IL-10诱导的GABA传输减少,从而使酒精依赖诱导的杏仁核GABA传输升高和正常化。更重要的是,杏仁核IL-10的过度表达会减少长期饮酒的小鼠的酒精摄入量。

IL-10过表达对依赖诱导的酒精摄入量增加的影响

这突出了杏仁核IL-10信号转导在调节神经元活动、潜在的焦虑行为以及异常酒精摄入中的重要性,同时这也为酒精使用障碍的治疗干预提供了一个新的框架。

对此,本研究的第一作者Reesha Patel博士表示,这项研究发现,长期接触酒精会损害大脑免疫细胞,而这些细胞对维持健康的神经元非常重要,由此造成的伤害会加剧焦虑和饮酒,从而可能导致酒精使用障碍。

总而言之,此项研究发现,在长期饮酒的小鼠中,IL-10在杏仁核中显着减少,从而不能正确地向神经元发出信号,最终导致了酒精摄入量的增加。

更重要的是,通过增强大脑中的IL-10信号,研究人员成功逆转这种异常效应,使得小鼠类似焦虑的行为和饮酒动机明显减少,由此揭示了一种治疗酒精使用障碍的潜在途径!

Marisa Roberto 教授表示,未来的研究将在这些发现的基础上,确定IL-10是如何以及何时向杏仁核神经元和其他相关的大脑回路发出信号并改变饮酒行为的。

原始出处:
Reesha R Patel, Sarah A Wolfe, Michal Bajo, et al.IL-10 normalizes aberrant amygdala GABA transmission and reverses anxiety-like behavior and dependence-induced escalation of alcohol intake.Prog Neurobiol. 2020 Nov 13;101952. doi: 10.1016/j.pneurobio.2020.101952.

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